-¿Qué novedades aporta esta nueva estrategia para el diagnóstico de las infecciones fúngicas?
-Generalmente, la incorporación de una sonda reportera sobre una proteína, péptido o molécula pequeña se realiza mediante la modificación de un grupo funcional de estos compuestos. En proteínas, el impacto de esta modificación suele ser bajo, pero en moléculas más pequeñas o péptidos puede tener una relevancia importante, ya que se puede alterar alguna interacción clave ligando-receptor. Esto repercute en una menor afinidad del ligando derivatizado con el fluoruro. Nosotros hemos generado una metodología sintética que permite incorporar la sonda reportera mediante un enlace C-C a un grupo aromático sin la concurrencia de un espaciador. De esta manera, logramos modificar el ligando respetando las interacciones ligando-receptor originales. Hemos aplicado esta aproximación a la modificación de péptidos antimicrobianos y hemos observado que nos permite obtener un ligando fluorescente capaz de interaccionar con elevada afinidad con Aspergillus fumigatus sin perder su selectividad a este tipo de hongos. Estos péptidos han sido utilizados como herramienta de imagen de Aspergillus fumigatus directamente en tejido pulmonar humano. El marcaje de estos péptidos antimicrobianos con métodos tradicionales que concurren con el uso de un espaciador y la modificación de un grupo funcional generaba péptidos con afinidad y selectividad mermada, cosa que no pasa con esta estrategia.
-¿Qué perspectivas abre para el diagnóstico de las infecciones fúngicas y su tratamiento?
-Esta metodología es de tipo general y puede ser aplicada a un amplio rango de ligandos específicos de distintas infecciones fúngicas y de otros patógenos preservando su afinidad. Esto genera la posibilidad de disponer de herramientas de diagnóstico específicas para cada tipo de infección, lo que permite determinar y localizar los distintos focos de la misma.
-Su grupo forma parte del programa de Nanomedicina del CIBER-BBN, ¿cuáles son las principales líneas de investigación que abordan?
-Mi grupo ha evolucionado desde la síntesis de péptidos de carácter bioactivo hasta la generación de distintos sistemas nanométricos con aplicación a la nanomedicina. Este recorrido ha generado una experiencia en el grupo que abarca desde la química orgánica, química médica, técnicas de bioconjugación, desarrollo de dendrímeros basados en oligoetilenglicol, química de foldámeros, nuevas sondas fluorescentes, desarrollo de métodos analíticos y otros. Esta trayectoria nos ha permitido abordar proyectos dentro del ámbito de la nanomedicina que van más allá de un simple desarrollo químico y que se agrupan en tres grandes líneas:
La primera se centra en la metodología de síntesis de péptidos y de técnicas de conjugación. En este ámbito, mi grupo ha desarrollado distintos soportes sólidos para síntesis en fase sólida, grupos protectores y metodologías de síntesis ampliamente utilizados en el área.
La segunda línea abarca el diseño y síntesis de péptidos, peptidomiméticos, moléculas pequeñas con propiedades biológicas relevantes. En esta área hemos desarrollado la síntesis de distintos péptidos de origen marino con propiedades antitumorales. Además hemos logrado compuestos de carácter peptídico para actuar como unidades direccionadoras en sistemas de administración de fármacos o herramientas de imagen, así como péptidos con distintos esqueletos (a- y g-péptidos) con capacidad de atravesar membranas celulares y distintos tipos de barreras biológicas como la barrera hematoencefálica y la hematocular. Aquí también cabe destacar la colaboración que durante años el grupo ha desarrollado con diversas empresas como PharmaMar y Lonza.
Por último, el tercer campo de investigación tiene que ver con la síntesis de plataformas multifuncionales de carácter dendrimérico, oligomérico y polimérico y el estudio de su aplicación en nanomedicina, en áreas como el desarrollo de sistemas de administración de fármacos y de herramientas de imagen para diagnóstico. Algunas de estas moléculas con distintas arquitecturas multifuncionales también se han aplicado al desarrollo de nuevas herramientas para química biológica que tienen como objetivo explicar algunos procesos biológicos como puede ser el efecto de la oligomerización de determinados GPCRs en su farmacología.
-En cuanto a la creación de nuevos biomateriales con aplicación a sistemas de administración de fármacos, ¿qué líneas desarrollan?
-Como ya he mencionado, trabajamos en el desarrollo de nanoconjugados basados en sistemas multivalentes tanto de carácter oligomérico como polimérico. Para nosotros, la multivalencia como propiedad nos parece un parámetro muy importante, ya sea por la presencia intrínseca de múltiples grupos funcionales en las plataformas químicas utilizadas como por la posibilidad de generar entidades nanométricas multivalentes mediante procesos de ensamblado. Nuestro objetivo es utilizar la multivalencia para generar nanoconjugados que permitan administrar fármacos de un modo más selectivo y con una mejor eficiencia terapéutica. Además, pretendemos que estos sistemas presenten una elevada reproducibilidad y sean escalables, y presenten un control elevado de la incorporación del fármaco. Por ello, especialmente en sistemas de carácter dendrimérico, hemos desarrollado procesos que convierten estos sistemas intrínsecamente multivalentes en exactamente multimodales, donde la relación entre moléculas bioactivas (fármacos o moléculas directoras) sea precisa. En este campo estamos trabajando en sistemas de administración de antitumorales para el tratamiento del cáncer colorectal avanzado, del cáncer de mama triple negativo y de la enfermedad de Fabry.
-¿Qué futuro están abriendo los nanosistemas terapéuticos para la farmacología?
-Desde nuestro punto de vista, este tipo de sistemas está generando nuevas oportunidades a fármacos que ya están en la clínica pero cuyo funcionamiento no es óptimo, aunque se siguen utilizando a falta de nuevas alternativas, y permite generar nuevos agentes terapéuticos con propiedades distintas a las asociadas al fármaco tradicional (molécula pequeña). En general, los nanosistemas, al ser sistemas modulables, pueden modificarse para favorecer distintos parámetros, como una distribución más focalizada al tejido u órgano enfermo o una mayor estabilidad en plasma, que permiten minimizar efectos secundarios e incrementar la efectividad de la terapia.
-En este sentido, están abordando el tratamiento del cáncer colorrectal avanzado con nanomedicina, ¿qué balance arroja el proyecto?
-Es un proyecto que estamos realizando en colaboración con el grupo del Dr. Simó Shwartz y la Dra. Ibane Abasolo del Hospital de la Vall d’Hebron y tenemos resultados prometedores, pero que aún necesitan un proceso de desarrollo para ser óptimos para su transferencia. El objetivo es crear sistemas de monoterapia y con terapia combinada que administren fármacos que son el tratamiento habitual en el cáncer colorrectal avanzado con una mayor eficacia terapéutica y menores efectos secundarios.
Los tratamientos habituales para el cáncer colorrectal avanzado muestran elevados efectos secundarios que, en muchas ocasiones, generan la suspensión del tratamiento hasta la recuperación del paciente. En ocasiones, cuando se vuelve a iniciar el tratamiento, el crecimiento del tumor ha avanzado considerablemente convirtiéndose en intratable. La administración de estos fármacos en nanosistemas puede favorecer su acumulación en el tumor bien mediante mecanismos pasivos asociados al tamaño del nanosistema y a la vascularización intrínseca del tumor, bien mediante mecanismos activos con la incorporación de agentes direccionadores que propicien una acumulación más selectiva en los tejidos tumorales, o bien con la combinación de ambos mecanismos. Actualmente, disponemos de distintos nanosistemas que exploran el direccionamiento pasivo o activo y que muestran una mayor acumulación en el tumor, y el objetivo final es generar nanosistemas que combinen ambos tipos de direccionamiento.
-¿Cuáles son sus líneas de trabajo en lo relativo al desarrollo de nuevos biomateriales aplicados a la ingeniería de tejidos?
-Esta es una línea de trabajo que hemos desarrollado en colaboración con la AOL Foundation de Suiza. La idea consiste en utilizar nuestras plataformas dendríticas multimodales como agentes de biofuncionalización controlada de hidrogeles aplicados a medicina celular regenerativa. Generamos un hidrogel inyectable con respuesta a la temperatura que contenía secuencias peptídicas RGD que eran epitopos de unión a las integrinas. Estos epitopos se introdujeron en formato de clusters mediante su incorporación a una plataforma multivalente de carácter dendrimérico. Células mesenquimales del estroma fueron encapsuladas en el biomaterial durante 21 días mostrando una mejora en la viabilidad cuando el hidrogel estaba biofuncionalizado. Este es un primer prototipo para la generación de biomateriales para la regeneración tisular en el área musculoesquelética.
-¿Qué proyectos desarrollan en el área del Nanodiagnóstico?
-En este ámbito, nuestro objetivo es crear herramientas de imagen de carácter múltiple, es decir, que sean útiles para más de una técnica de imagen (MRI, SPECT, PET, fluorescencia) y/o que puedan contener agentes de direccionamiento que permitan una mayor acumulación en el tejido u órgano diana. En colaboración con la Universidad de Leiden (Holanda) hemos desarrollado una herramienta de imagen dual para SPECT y fluorescencia que contiene agentes de direccionamiento que favorecen su acumulación en el tumor. Experimentos in vivo han mostrado que los primeros prototipos de esta herramienta muestran una perfecta correlación entre ambas técnicas de imagen. Esto permite comparar mejor los resultados de ambas técnicas, que son complementarias, ya que se ha utilizado para ambas la misma herramienta de imagen que tiene la misma farmacocinética y biodistribución.
Actualmente, estamos iniciando un proyecto para generar herramientas de imagen para el diagnóstico de la endometriosis que permita detectar mejor la expansión del tejido endometriótico y facilite su resección en los procesos quirúrgicos.
