El trabajo, liderado por investigadoras del IDIBAPS/CIBERNED, demuestra que estas modificaciones participan en la desregulación de los genes asociados a la función de las sinapsis neuronales y en la aparición de los síntomas de la enfermedad.
La enfermedad de Huntington es una enfermedad neurodegenerativa hereditaria poco frecuente, que suele manifestarse entre los 30 y 50 años. Este trastorno se caracteriza por la aparición de síntomas motores, cognitivos y psiquiátricos que alteran de forma significativa la vida cotidiana de los pacientes. Tradicionalmente, las manifestaciones motoras y cognitivas se han asociado a la disfunción de los circuitos corticobasales. Sin embargo, actualmente, se sabe que la neurodegeneración se propaga de forma gradual a otras estructuras del cerebro como el hipocampo, una región muy importante para el aprendizaje, la memoria y la orientación espacial.
“En esta área del cerebro, parece que ciertas modificaciones químicas en el ARN mensajero, una molécula que contiene la información genética necesaria para sintetizar proteínas, afectarían a la expresión de genes implicados en los procesos de memoria. Nuestro objetivo era identificar estas alteraciones del ARN y confirmar su papel en la aparición de los déficits cognitivos, en un modelo animal de la enfermedad de Huntington”, explica Verónica Brito, líder del estudio publicado en la revista Cellular and Molecular Life Science, investigadora del grupo IDIBAPS/CIBERNED Fisiopatología y tratamiento de las enfermedades neurodegenerativas dirigido por Jordi Alberch, profesora de la Universidad de Barcelona.
El equipo de investigadores se centró en estudiar la modificación del ARN mensaje llamada m6A, la más abundante en el cerebro de los mamíferos. “m6A es una marca epigenética que consiste en la incorporación de un grupo metilo en el material genético. Esta modificación actúa como una especie de interruptor que controla la expresión de los genes, puesto que regula el destino y la función de los ARNs mensajeros”, señala la investigadora. “El análisis de muestras de hipocampo de los ratones empleados como modelo de la enfermedad muestra cambios en los niveles de metilación de ARNs mensajeros relacionados con distintos mecanismos patogénicos del Huntington. Principalmente, aquellos involucrados en la disfunción de las sinapsis neuronales, tanto en etapas anteriores como posteriores a la aparición de los síntomas”.
Los resultados del estudio también demuestran que, después de realizar un entrenamiento cognitivo, en el hipocampo de los animales tiene lugar una pérdida anómala de los grupos metilo m6A, en genes esenciales para la organización de las sinapsis. "Es posible que esto constituya la base de los déficits cognitivos de la enfermedad, ya que si restauramos el patrón de metilación, mediante manipulaciones genéticas, las alteraciones de la memoria espacial y de reconocimiento mejoran", declara Sílvia Ginés, también investigadora del CIBERNED del grupo de Jordi Alberch, profesora de la Universidad de Barcelona y colíder del trabajo. "Así pues, nuestra investigación evidencia que las marcas m6A del ARN mensajero constituyen una nueva firma de modificaciones postranscripcionales que juegan un papel clave tanto en la desregulación genética, como en la aparición de los déficits cognitivos de la enfermedad de Huntington".
El estudio, en el que también han participado investigadores de la Universidad de Aarhus coordinados por Ulf Andersson Vang Ørom, ha recibido financiación del Ministerio de Economía y Competitividad. Además, Anika Pupak, primera autora del artículo, es beneficiaria de la beca del programa de doctorado de la Generalitat de Catalunya 2018FI_B_00487. También ha participado en el estudio Eulalia Martí, jefa de grupo del área de salud Pública del CIBER (CIBERESP) en la Universitat de Barcelona
Gracias a una ayuda otorgada en 2021 a Verónica Brito por la Hereditary Disease Foundation, los investigadores continúan con esta línea de investigación. En el marco del nuevo proyecto, trabajan en el análisis del patrón de metilación del ARN de la huntingtina mutada, una proteína que se caracteriza por tener un mayor número de repeticiones del aminoácido glutamina, lo que promueve la neurodegeneración y origina el Huntington. El objetivo es explorar posibles terapias génicas que disminuyan la producción de esta proteína tóxica.
Artículo de referencia
Pupak A, Singh A, Sancho-Balsells A, Alcalá-Vida R, Espina M, Giralt A, Martí E, Ørom UAV, Ginés S, Brito V. Altered m6A RNA methylation contributes to hippocampal memory deficits in Huntington's disease mice. Cell Mol Life Sci. 2022 Jul 11;79(8):416. doi: 10.1007/s00018-022-04444-6. PMID: 35819730; PMCID: PMC9276730.
