Un equipo de investigadores liderado por Sandra Castillo y Mariona Graupera, del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras y miembros del CIBERONC, ha descubierto que el inhibidor de AKT miransertib podría ser un nuevo tratamiento molecular eficaz contra las malformaciones vasculares de bajo flujo, un hito largamente esperado. Sus resultados, publicados en la revista EMBO Molecular Medicine, se basan en un nuevo modelo in vivo de crecimiento de los vasos sanguíneos (angiogénesis) que podría convertirse en un referente para este tipo de estudios a corto plazo.
Las malformaciones vasculares son un grupo heterogéneo de enfermedades que se caracterizan por un crecimiento anormal de los vasos sanguíneos con un gran impacto en la calidad de vida de los pacientes. Estas alteraciones se producen en cualquier parte del cuerpo y se originan sobre todo durante el desarrollo embrionario. Ya sea como parte de un síndrome conocido o de forma espontánea, las alteraciones suelen implicar mutaciones que conducen a la sobreactivación de la PI3K, una proteína clave en la comunicación interna de las células endoteliales.
En 2016 Castillo y Graupera descubrieron, en colaboración con los doctores Josep Baselga y Eulàlia Baselga, que las malformaciones vasculares estaban causadas por mutaciones en la PI3K. Desde entonces, se han utilizado preferentemente los inhibidores de la vía PI3K para tratar estas enfermedades, pero la escasa comprensión que había del inicio y la progresión de las malformaciones vasculares ha hecho difícil seguir avanzando. Los resultados comunicados, aún en el ámbito preclínico y lejos de un enfoque clínico real, son el primer paso para encontrar características moleculares a las que dirigir fármacos específicos.
A través de un nuevo modelo in vivo de retina de ratón, los investigadores han podido imitar la formación de malformaciones vasculares de bajo flujo y determinar que, efectivamente, la vía de señalización de la PI3K/AKT es la principal ruta celular afectada. Según la investigación, las mutaciones en el dominio catalítico de la PI3K parecen desencadenar un estado proliferativo en las células del endotelio, las que recubren la parte interna de los vasos sanguíneos, lo que conduce a la formación de las lesiones características de la enfermedad.
Piotr Kobialka y Helena Sabata, autores de la investigación, indujeron las malformaciones vasculares en ratones mutantes y luego los trataron con miransertib, un inhibidor de AKT utilizado en la terapia contra el cáncer. Los investigadores informaron de que, en el modelo, las células endoteliales respondieron al tratamiento reduciendo su proliferación y su capacidad para formar una estructura vascular alterada. Estos resultados se confirmaron además utilizando células endoteliales aisladas de pacientes reales, in vitro.
Además, los investigadores descubrieron que la angiogénesis activa es necesaria para que se produzcan las malformaciones, lo que explica por qué las alteraciones de bajo flujo rara vez se producen en la edad adulta, abriendo la puerta a estrategias preventivas en pacientes que ya portan mutaciones de la PI3K. En esos pacientes, la formación anormal de vasos sanguíneos puede producirse tras la cicatrización de heridas o debido a cambios hormonales.
En conjunto, la investigación propone el primer candidato prometedor para una futura terapia molecular en malformaciones vasculares de bajo flujo y ofrece un modelo preclínico rápido y robusto para estudiar la angiogénesis in vivo y desarrollar nuevas y más avanzadas terapias a corto plazo.
La investigación actual ha sido la primera colaboración con la Dra. Eulàlia Baselga, del Hospital Pediátrico Sant Joan de Déu, y ha contado con la participación de científicos de primer nivel del Laboratorio de la Dra. Biola Javierre, también del Instituto Josep Carreras, la Universidad de Uppsala, el Centro de Regulación Genómica y el Hospital de Sant Pau.
Referencia del artículo:
Piotr Kobialka, Helena Sabata, Odena Vilalta, Leonor Gouveia, Ana Angulo-Urarte, Laia Muixí, Jasmina Zanoncello, Oscar Muñoz-Aznar, Nagore G. Olaciregui, Lucia Fanlo, Anna Esteve-Codina, Cinzia Lavarino, Biola M. Javierre, Veronica Celis, Carlota Rovira, Susana López-Fernández, Eulàlia Baselga, Jaume Mora, Sandra D. Castillo, Mariona Graupera. “The onset of PI3K-related vascular malformations occurs during angiogenesis and is prevented by the AKT inhibitor miransertib”. Embo Mol Med (2022) e15619. https://doi.org/10.15252/emmm.202115619
La investigación ha sido financiada, en parte, por la Fundación La Caixa, la Fundación BBVA y la Asociación Española Contra el Cáncer (AECC).
