Los científicos Miguel A Zaballos, Adrián Acuña-Ruiz, Garcilaso Riesco-Eizaguirre y Pilar Santisteban del Instituto de Investigaciones Biomédicas Alberto Sols (IIBM), CSIC-UAM, en colaboración con Piero Crespo y Marta Morante del IBBTEC (CSIC-UC), todos miembros del programa de Mecanismos de Progresión Tumoral del CIBERONC, han analizado una posible terapia, basada en la inhibición de la dimerización de ERK, para el tratamiento de los carcinomas anaplásicos de tiroides, uno de los carcinomas humanos con mayor letalidad. Dado que estos carcinomas, actualmente, no disponen de un tratamiento eficaz y no responden bien a los distintos inhibidores de kinasas ensayados en clínica, en este trabajo se propuso una estrategia alternativa, basada en la inhibición de la dimerización de ERK.
Los resultados, publicados en Cellular and Molecular Life Sciences, destacan la distinta respuesta de células derivadas de tumores anaplásicos tiroideos al tratamiento con el inhibidor de la dimerización de ERK, con una mayor efectividad en tumores con mutaciones en BRAF que en tumores con mutaciones en RAS.
En general, los carcinomas tiroideos presentan muy buen pronóstico, debido en parte a la eficacia del tratamiento estándar, que consiste en la eliminación quirúrgica de la glándula, seguida del tratamiento con yodo radiactivo. Desafortunadamente, una serie de estos carcinomas, progresa hacia formas muy agresivas, que pierden su estado diferenciado, en especial el carcinoma anaplásico de tiroides, y que no responden al tratamiento convencional. Para estos carcinomas, que están enriquecidos en mutaciones en la vía de señales de RAS-ERK, se están investigando terapias dirigidas utilizando inhibidores específicos de kinasas. Sin embargo, la aparición de resistencia a estas drogas y por lo tanto la recidiva del tumor es muy frecuente en estos pacientes.
En este trabajo, en lugar de centrarse en la inhibición de la actividad kinasa de los componentes de la vía RAS-ERK, se exploró una opción terapéutica alternativa, basada en el bloqueo de interacciones proteicas mediante el uso de la molécula DEL-22379, que ha sido descrito como un inhibidor relativamente específico de la dimerización de ERK, el efector final de esta vía de señalización.
Esta aproximación terapéutica demostró tener potentes efectos antitumorales, tanto in vitro como in vivo, sobre células tumorales tiroideas con mutaciones en BRAF. Sin embargo, estos efectos fueron menos claros en aquellas células con mutaciones en RAS. Además, el mecanismo de acción de la droga en células tumorales tiroideas, era distinto al descrito en otros tipos tumorales, afectando a la activación de proteínas que se encuentran por encima de ERK en la misma vía de señales.
Los ratones tratados con este inhibidor, no mostraron ningún signo de toxicidad, que es muy frecuente en los distintos inhibidores de kinasas que se utilizan en clínica, lo que permite proponer esta droga como un buen candidato para su utilización junto con otros inhibidores.
Miguel Angel Zaballos Sánchez, investigador postdoctoral en el IIBM y Adrián Acuña Ruiz, investigador postdoctoral, actualmente en el Sloan Kettering Institute, son primeros autores de este trabajo, realizado bajo la supervisión de Pilar Santisteban, profesor de investigación del CSIC en el IIBM. Garcilaso Riesco Eizaguirre, del Hospital Universitario de Móstoles y Marta Morante y Piero Crespo, del IBBTEC, también participaron en este trabajo, que fue financiado por AECC-GCB141423113.
Referencia del artículo:
Zaballos MA, Acuña-Ruiz A, Morante M, Riesco-Eizaguirre G, Crespo P, Santisteban P. Inhibiting ERK dimerization ameliorates BRAF-driven anaplastic thyroid cancer. Cell Mol Life Sci. 2022 Sep 3;79(9):504. doi: 10.1007/s00018-022-04530-9. PMID: 36056964; PMCID: PMC9440884.
