La ONCE colabora con diversos proyectos en enfermedades raras oculares liderados por investigadoras del CIBERER. Uno de ellos, de búsqueda de una nanoterapia farmacológica para retrasar la pérdida de visión en la retinosis pigmentaria, está liderado por Regina Rodrigo, investigadora del Centro de Investigación Príncipe Felipe (CIPF) y la U755 CIBERER. El otro, que profundizará en las bases genéticas de patologías oculares congénitas para mejorar su diagnóstico precoz en niños, está coordinado por Marta Cortón, investigadora de la U704 CIBERER en el Instituto de Investigación Sanitaria de la Fundación Jiménez Díaz (IIS-FJD). El tercero, también liderado desde la U704 CIBERER por Carmen Ayuso, investiga la causa de heredabilidad perdida en casos con retinosis pigmentaria y amaurosis congénita de Leber. El cuarto, coordinado por Elena Vallespín desde la U753 CIBERER en el el Instituto de Genética Médica y Molecular (INGEMM) del Hospital La Paz, tiene como objetivo el estudio de las bases genéticas de la catarata congénita bilateral.
Nanoterapia farmacológica para retinosis pigmentaria
El proyecto de colaboración de la ONCE con el CIPF de Valencia coordinado por Regina Rodrigo tiene como objetivo lograr una nanoterapia farmacológica lo más eficaz, específica y económica posible, que permita retrasar la muerte de las células de la retina y posterior pérdida de la visión en la distrofia hereditaria de retina, retinosis pigmentaria, con independencia del defecto genético causante de la enfermedad.
En este proyecto, participan también los investigadores del CIBER de Bioingeniería, Biomateriales y Nanomedicina (CIBER-BBN) Ramón Martínez Máñez y Elena Aznar (Universidad Politécnica de Valencia), y José Luis Pedraz, Gustavo Puras e Idoia Gallego (Universidad del País Vasco). También colabora David Salom, del Hospital de Manises.
La retinosis pigmentaria es un grupo de distrofias hereditarias de la retina caracterizada por la pérdida progresiva e irreversible de la visión. Aunque se considera una enfermedad rara, es la principal causa genética de ceguera en los países desarrollados. Hasta el momento no existe un tratamiento efectivo, aunque existen diversas aproximaciones terapéuticas como la terapia génica, la celular, la farmacológica, la optogenética o los implantes electrónicos.
Durante la progresión de la enfermedad se ha observado un importante componente inflamatorio que puede contribuir a su patogénesis. En este sentido, se han evaluado distintas estrategias antiinflamatorias. El grupo investigador ha ensayado una de esas estrategias con éxito en modelos preclínicos de retinosis pigmentaria. Sin embargo, la implementación de esta estrategia terapéutica con nanovehículos como sistemas de entrega de liberación controlada mejoraría el modo de actuación del fármaco administrado evitando su degradación, aumentando su vida media, estabilidad o su disponibilidad en la retina. En este proyecto se emplearán dos tipos de nanovehículos y se evaluará su efecto sobre el proceso degenerativo en un modelo murino de retinosis pigmentaria.
Diagnóstico precoz de patologías oculares congénitas
Por su parte, el IIS-FJD y la ONCE colaboran en un proyecto coordinado por Marta Cortón para profundizar en las bases genéticas de patologías oculares congénitas asociadas al incorrecto desarrollo embrionario del ojo, que esperan tenga un impacto directo en los propios pacientes, en especial en el diagnóstico precoz y diferencial de niños con baja visión.
Durante los últimos siete años, la U704 CIBERER se ha centrado en mejorar el diagnóstico de estas patologías y profundizar en sus bases moleculares, así como desarrollar nuevos enfoques terapéuticos.
Estas enfermedades, en su mayoría sin tratamiento, son las principales causas de ceguera en niños y representan un desafío en el diagnóstico debido su complejidad clínica como reflejo de los intrincados procesos del desarrollo ocular.
Estas patologías engloban desde formas aisladas, que afectan únicamente a los segmentos anterior o posterior del ojo (cataratas congénitas, colobomas oculares, hipoplasia de la fóvea y/o del nervio óptico), a formas panoculares, como la aniridia y microftalmia. Actualmente se conocen unos 300 genes que causan estas patologías, pero que explican menos del 50 por ciento de los casos.
En este proyecto se analizará la secuencia del genoma completo en pacientes sin diagnóstico genético con el fin de identificar mutaciones en regiones no codificantes, así como potenciales nuevos genes implicados en el desarrollo ocular.
Para facilitar el estudio de estas patologías, se realizarán análisis funcionales utilizando el pez cebra como modelo experimental con la generación de líneas modificadas genéticamente mediante la tecnología CRISPR/Cas9.
Se espera que este proyecto tenga un impacto directo en los propios pacientes, en especial en el diagnóstico precoz y diferencial de niños con baja visión, además de mejorar las tasas de diagnóstico genético, lo que tendrá también consecuencias directas en la calidad de la asistencia sanitaria. La identificación precoz del defecto genético ayudará a orientar el diagnóstico, manejo y pronóstico clínico de los pacientes, así como a la detección e intervención precoz de otras posibles manifestaciones clínicas extraoculares en algunos pacientes.
La heredabilidad perdida en retinosis pigmentaria y amaurosis congénita de Leber
El proyecto coordinado por Carmen Ayuso tiene como objetivo determinar la causa de heredabilidad perdida en casos de retinosis pigmentaria y amaurosis congénita de Leber en los que se ha identificado un único alelo patogénico en un gen recesivo (casos incompletamente caracterizados) o en los que no se ha identificado ninguna variante causal hasta la fecha.
Durante los últimos 29 años, el grupo de investigación de la Dra. Ayuso, directora del IIS-FJD y líder de la U704 CIBERER, se ha dedicado al estudio molecular, epidemiológico y clínico de las distrofias de retina, habiendo estudiado más de 4.000 familias/7.500 casos, lo que supone aproximadamente el 60-65% de los casos existentes en España, y se han caracterizado genéticamente más del 50% de estos.
En este proyecto se aplicará una estrategia de caracterización molecular y funcional, mediante reanálisis bioinformático y secuenciación masiva (NGS) para la búsqueda de la heredabilidad perdida que causa la patología de estos pacientes.
Todo ello está orientado a profundizar en las bases moleculares de las distrofias hereditarias de retina (nuevos mecanismos, nuevos genes y estrategias terapéuticas), con el objetivo final de facilitar su diagnóstico y asesoramiento genético y que estos pacientes puedan ser incluidos en futuros ensayos clínicos.
Bases genéticas de la catarata congénita bilateral
Finalmente, la ONCE colabora con el Instituto de Genética Médica y Molecular (INGEMM) del Hospital La Paz, que es parte de su Instituto de Investigación Sanitaria (IdiPAZ), en un proyecto coordinado por la investigadora Elena Vallespín (U753 CIBERER) que tiene como objetivo el diseño y desarrollo de una estrategia de cribado integral basada en la secuenciación masiva para todos los genes y loci –lugares donde se sitúan dichos genes– responsables de catarata congénita bilateral.
La catarata congénita bilateral (CCB) no sindrómica es la causa de ceguera congénita reversible con mayor prevalencia a nivel mundial. Se estima que aproximadamente un 50% de los pacientes que la padecen tienen como causa un origen genético. Los avances en diagnóstico genético en los últimos años con la inclusión de la secuenciación masiva permitirán al proyecto no solo crear una rutina diagnóstica para estos pacientes, sino la búsqueda de nuevos genes responsables de CCB no descritos hasta el momento.
En los casos negativos, el proyecto permitirá continuar con el estudio para la descripción de nuevos genes responsables, desarrollando una aplicación sistemática y automatizada en la rutina clínica del Hospital Universitario La Paz.
El equipo solicitante, coordinado por Elena Vallespín, es la Unidad Multidisciplinar de Oftalmogenética (UMOG) del Hospital Universitario La Paz, que posee una amplia experiencia en la evaluación, diagnóstico y seguimiento clínico de pacientes con patologías genéticas oculares. Esta unidad está compuesta oftalmólogos, neurofisiólogos, genetistas clínicos, genetistas moleculares y bioinformáticos para una completa atención al paciente.
