Un trabajo liderado por Aña Guadaño, jefa de grupo de la U708 CIBERER, propone una nueva estrategia terapéutica para paliar las alteraciones neurológicas del síndrome de Allan-Herndon-Dudley, una enfermedad rara que cursa con hipotiroidismo cerebral, discapacidad intelectual grave y problemas de movimiento.
En la actualidad, no existe un tratamiento efectivo para paliar la sintomatología neurológica de esta enfermedad. Los hallazgos de esta investigación publicada en PLoS One, que han sido probados en un modelo de ratón, suponen un gran avance para la búsqueda de terapias.
El síndrome de Allan-Herndon-Dudley es una enfermedad rara que solo afecta a varones y está causada por mutaciones inactivantes en la proteína transportadora de hormonas tiroideas MCT8. Los pacientes presentan un retraso global del desarrollo, discapacidad intelectual y falta de adquisición del lenguaje, y en algunos casos epilepsia, con graves trastornos del movimiento, como hipotonía o tono muscular débil, que evoluciona a tetraplejia espástica.
Es una enfermedad de complejo tratamiento ya que combina hipertiroidismo periférico, es decir, altos niveles de la hormona tiroidea T3 en la sangre, con hipotiroidismo cerebral (T3 baja en el cerebro), debido a que la falta de MCT8 en la barrera hematoencefálica (la barrera que regula el paso de sustancias entre la sangre circulante y el cerebro) impide que las hormonas tiroideas puedan ser transportadas dentro del cerebro.
En este nuevo trabajo, la U708 CIBERER que lidera la Dra. Guadaño en el Instituto de Investigaciones Biomédicas “Alberto Sols” (CSIC-UAM), en colaboración con investigadores de la Universidad de Chicago, ha probado un nuevo tratamiento directo en el cerebro de un ratón modelo para el síndrome de Allan-Herndon-Dudley.
El problema principal para conseguir un tratamiento efectivo que palíe la sintomatología neurológica de la enfermedad radica en la dificultad de los tratamientos para acceder al interior del cerebro, debido a la existencia de barreras protectoras. “Por eso hemos decidido utilizar una vía directa al cerebro, la intracerebroventricular, para asegurar la entrada del fármaco”, explican los autores.
“Aunque la administración directa de fármacos al cerebro mediante bombas de infusión puede parecer una ruta de administración invasiva -agregan-, se utiliza en la práctica clínica de forma segura para el tratamiento de tumores desde hace años”.
En el estudio se ha utilizado un análogo de la hormona tiroidea llamado TRIAC porque se conoce su efecto similar al de la propia hormona y su seguridad en pacientes (ya que se usa para otras enfermedades). Pero lo más importante en este caso es que su entrada en las células no depende del transportador MCT8, que no funciona en estos pacientes.
El tratamiento de ratones modelo de la enfermedad con dosis terapéuticas del fármaco TRIAC administradas directamente en el ventrículo cerebral aumenta los niveles de TRIAC en la corteza cerebral, aunque no modula la expresión de los genes estudiados regulados por la hormona. Además, el tratamiento no empeora el hipertiroidismo periférico ni el hipotiroidismo cerebral. Estos datos indican que la administración intracerebroventricular de TRIAC facilita su disponibilidad en el cerebro y abre un nuevo campo de estudio de posibles estrategias terapéuticas para la enfermedad.
“Es un paso adelante en el desarrollo de nuevas terapias para esta enfermedad que no cuenta con tratamiento”, explica la Dra. Guadaño. “Además –continúa¬–, al ser una enfermedad rara, genera poco interés en las compañías farmacéuticas y somos pocos equipos trabajando para paliar sus efectos”.
Bárez-López S, Grijota-Martínez C, Liao XH, Refetoff S, Guadaño-Ferraz A. Intracerebroventricular administration of the thyroid hormone analog TRIAC increases its brain content in the absence of MCT8. PLoS One. 2019 Dec 6;14(12):e0226017. doi: 10.1371/journal.pone.0226017
(*) Explicación de la foto: Minibomba osmótica utilizada como dispositivo para la administración del análogo de hormona tiroidea TRIAC directamente al ventrículo cerebral de los ratones mediante cánulas implantadas.
