Un estudio multicéntrico dirigido por María Luisa Lozano y José Rivera, investigadores del grupo que lidera Javier Corral en el Instituto Murciano de Investigación Biosanitaria (IMIB), demuestra la existencia de patrones de expresión génica diferencial en las plaquetas de pacientes portadores de mutaciones patogénicas en el factor de trancripción RUNX1.
Los pacientes portadores de variantes genéticas patogénicas en línea germinal en RUNX1 padecen una enfermedad rara conocida como trastorno plaquetario familiar con predisposición a leucemia (RUNX1-FPD), que se caracteriza por trombocitopenia moderada, disfunción plaquetaria y un alto riesgo de desarrollar neoplasias malignas mieloides (LMA/SMD) (45 % a los 35 años). Como RUNX1-FPD no tiene un fenotipo plaquetario específico, su diagnóstico preciso requiere un análisis genético, que ahora se alcanza mediante secuenciación masiva. El pronóstico de la enfermedad y, consecuentemente, el manejo clínico de los pacientes se basa en una estimación adecuada de la patogenicidad de las variantes genéticas RUNX1 que se encuentran en los pacientes. Sin embargo, a menudo, el análisis de ADN solo identifica alteraciones moleculares en RUNX1 cuya patogenicidad es incierta (variante de significado desconocido [VUS]) de acuerdo con los estándares actuales. Disponer de biomarcadores que ayuden a distinguir las variantes patogénicas de RUNX1 de las alteraciones benignas beneficiaría enormemente la atención clínica de los enfermos con RUNX1-FPD
Este nuevo trabajo, que acaba de ser publicado en Journal of Thrombosis and Hemostasis, ha comparado el transcripotma de las plaquetas de sujetos sanos con el de tres pacientes no relacionados con distintas mutaciones nuevas en el RUNX1, cuya patogenicidad no había sido demostrada. Los resultados muestran que el transcritptoma de los dos pacientes trombocitopenicos con alta sospecha de RUNX1-FPD por su fenotipo plaquetario y antecedentes personales o familiares de neoplasia hematológica, es significativamente distinto del transcriptoma en sujetos sanos y el de un tercer paciente con una mutación en RUNX1 no asociada a disfunción plaquetaria o historial neoplásico (sugiriendo que no es deletérea). La comparación mostró un total de 3157 genes expresados diferencialmente en los pacientes con sospecha de RUNX1-FPD frente a los controles y al tercer pacientes. Los genes más desregulados (cambio ≥5), están implicados en múltiples rutas biológicas incluyendo la trombopoyesis y la función y señalización plaquetaria (MYL9, FLNA, TUBA1B, ALOX12, ITGA2 PRKCB, PTGS1, GNAZ, ITGB3BP, FERMT3, CD151, GP1BB, P2RY12, ITGA1 o CD36, entre otros),
Este trabajo es una prueba de concepto de que en el análisis de la expresión de genes y proteínas seleccionados (firma genética) en las plaquetas de los individuos con variantes genéticas nuevas en RUNX1, puede ser una herramienta útil y fácil de aplicar en la clínica para diferenciar de forma fiable las variantes patogénicas de las benignas, y por tanto poder confirmar de forma rápida el diagnóstico de RUNX1-FPD, establecer el pronóstico de los enfermos y aplicar un seguimiento estrecho y una manejo clínico personalizado. Por otro lado, distinguir las variantes benignas evitará el diagnóstico erróneo de una enfermedad con alto riesgo de desarrollar una leucemia, que podría inducir a tratamientos innecesarios y causar una enorme preocupación en los pacientes y sus familias.
Este estudio, que se ha incluido en la tesis doctoral internacional de Verónica Palma-Barqueros, y en el mismo han participado, además de los miembros del grupo U765 CIBERER-IMIB de Murcia, investigadores de la Universidad de Greifswald (Alemania), el Hospital Santa Lucia de Cartagena, la Fundación Jiménez Diaz de Madrid, el Hospital Virgen de la Arrixaca de Murcia, el Hospital Virgen de la Salud de Toledo, y el grupo de José M. Bastida del IBSAL-Hospital Universitario de Salamanca. El estudio se enmarca en el proyecto multicéntrico nacional del Grupo Español de Alteraciones Plaquetarias Congénitas (GEAPC) de la Sociedad Española de Trombosis y Hemostasia (SETH).
Este trabajo inicial ha dado pie a un nuevo estudio multicéntrico internacional, coordinado por el grupo U765 CIBERER, en una serie mucho más larga de enfermos con sospecha de RUNX1-FPD.
Referencia del artículo:
Palma-Barqueros V, Bastida JM, López Andreo MJ, Zamora Cánovas A, Zaninetti C, Ruiz-Pividal JF, Bohdan N, Padilla J, Teruel-Montoya R, Marín-Quilez A, Revilla N, Sánchez-Fuentes A, Rodriguez-Alen A, Benito R, Vicente V, Iturbe T, Greinacher A, Lozano ML, Rivera J. Platelet transcriptome analysis in patients with germline RUNX1 mutations. J Thromb Haemost. 2023 Feb 1:S1538-7836(23)00072-7. doi: 10.1016/j.jtha.2023.01.023. Epub ahead of print. PMID: 36736831.
