Investigadores de la U755 CIBERER en el Instituto de Investigación Sanitaria La Fe (IIS La Fe) de Valencia han descubierto que activar la enzima proteína quinasa activada por AMP (AMPK), mediante fármacos como la metformina, mejora los síntomas que sufren los modelos animales de la enfermedad de Huntington (EH). Además, se trata de un estudio que se está intentando trasladar a la práctica, a través de la promoción de un ensayo clínico, mediante el método doble ciego y controlado por placebo, para investigar la metformina como un agente terapéutico para tratar la EH.
El artículo, publicado en la revista Mechanisms of Ageing and Development, reitera la importancia de la metformina como potencial terapia contra la enfermedad de Huntington y a AMPK como una diana terapéutica de gran utilidad que podría ser utilizada, a su vez, en otras patologías neurodegenerativas más prevalentes (Parkinson o Alzhéimer) y que presentan características similares a la EH como la agregación de proteínas propensas a colapsar.
La metformina es un fármaco antidiabético de administración oral que se utiliza para frenar el exceso de glucosa en la sangre. Por su parte, la AMPK es un complejo enzimático que se activa por caídas de energía en la célula, pero también por señales de alarma producidas por diferentes tipos de estrés, incluyendo la huntingtina mutante. Según explica Rafael Vázquez, coordinador del artículo, "una vez activada AMPK, dispara otras señales y activa 'rutas de limpieza' de proteínas defectuosas (autofagia y el sistema del proteasoma) que debería eliminar la huntingtina mutante del ambiente celular".
Es habitual que la huntingtina bloquee estas 'rutas de limpieza' en algunos pacientes de la EH y varios modelos animales. Sin embargo, se ha demostrado que activar la AMPK, mediante fármacos como la metformina, provoca la reactivación de esas rutas y, a su vez, se produce una mejora de los síntomas que sufren los modelos animales de la enfermedad de Huntington.
En este estudio, también ha colaborado la U742 CIBERER que lidera Pascual Sanz en el Instituto de Biomedicina de Valencia (IBV-CSIC) con la caracterización de la activación de AMPK como diana para tratar la EH, mediante la metformina, en ratones modelo de la enfermedad.
La enfermedad de Huntington (EH) es una patología de origen genético producido por una expansión de las repeticiones CAG (citosina, adenina y guanina) en el primer exón del gen HTT que codifica la huntingtina. Cuando estas expansiones se repiten hasta en 36 ocasiones o más, los pacientes sufren una neurodegeneración que afecta, principalmente, al núcleo estriado y al córtex prefrontal.
Así pues, esta enfermedad rara se caracteriza por un deterioro progresivo de las habilidades motoras y cognitivas, ya que provoca que las neuronas de estas regiones dejen de funcionar y, en consecuencia, los pacientes que sufren esta patología manifiestan corea (movimientos involuntarios), descoordinación motora, desórdenes psiquiátricos y declive cognitivo.
Pese a que, en la actualidad, no existe ningún tratamiento que frene o cure la enfermedad, y apenas se puede tratar la corea con anticoréicos y los problemas psiquiátricos con antidepresivos corrientes, los trabajos realizados en modelos animales de EH y los estudios transversales de pacientes con la enfermedad, sugieren que la metformina puede beneficiar a las personas que padecen esta patología hereditaria al tratarse de un fármaco pleiotrópico que activa muchas dianas potenciales para tratarla y que, además, llega a casi todos los órganos y tejidos del cuerpo humano.
Artículo de referencia:
Trujillo-Del Río C, Tortajada-Pérez J, Gómez-Escribano AP, Casterá F, Peiró C, Millán JM, Herrero MJ, Vázquez-Manrique RP. Metformin to treat Huntington disease: A pleiotropic drug against a multi-system disorder. Mech Ageing Dev. 2022 Jun;204:111670. doi: 10.1016/j.mad.2022.111670. Epub 2022 Mar 30. PMID: 35367225.
