Investigadores del grupo de Hormonas y Cáncer del Instituto Maimónides de Investigación Biomédica de Córdoba (IMIBIC) y del Departamento de Biología Celular, Fisiología e Inmunología de la Universidad de Córdoba han descubierto que la presencia de factores alterados relacionados con dos hormonas reguladoras del sistema endocrino –la somatostatina y la ghrelina– está asociada a una mayor agresividad de los tumores neuroendocrinos de páncreas. Para estos investigadores, también hay pruebas de que estos factores contribuyen a la resistencia a los fármacos empleados contra estos tumores. Estos hallazgos, que han sido recogidos por la revista científica internacional Oncotarget, abren nuevas vías para mejorar el diagnóstico, el pronóstico y el tratamiento de estas patologías.
Los tumores neuroendocrinos son enfermedades poco frecuentes y muy heterogéneas, algo que dificulta su diagnóstico y su tratamiento óptimo. “Con demasiada frecuencia, la presencia del tumor se detecta a través de síntomas severos cuando ya ha producido metástasis. Por este motivo, nuestro objetivo ha sido buscar marcadores que nos permitan conocer mejor el origen y la evolución del proceso tumoral y encontrar terapias más eficaces”, explica Justo P. Castaño, catedrático de la Universidad de Córdoba y codirector del grupo.
Con este fin, este equipo de científicos ha centrado su estudio en la somatostatina y la ghrelina, dos hormonas presentes en páncreas y en otros órganos del sistema digestivo y con un destacado papel en la función reguladora del sistema endocrino. En concreto, han analizado su expresión en muestras de tumores neuroendocrinos de 26 pacientes procedentes del Hospital Universitario de La Princesa de Madrid, centro con el que han colaborado en esta investigación, a través del grupo de la Dra. Mónica Marazuela.
El estudio, por un lado, demuestra que, en estos tumores, el sistema de la somatostatina genera una variante anormal de su receptor 5 –denominado sst5TMD4– cuya sobreexpresión es responsable directa de la agresividad de estos tumores, esto es, de la metástasis, migración y proliferación. Por otro lado, la investigación revela que una variante de splicing alternativo del gen de la ghrelina –la denominada In1-ghrelina– también se encuentra expresada de forma más abundante en pacientes que presentan este tipo de tumor. Del mismo modo, su presencia incrementa la agresividad de las células tumorales.
Los resultados demuestran la potencial relevancia de estos sistemas en el desarrollo de futuros biomarcadores moleculares para el pronóstico y tratamiento de estos tumores. “Los datos son relevantes porque nos sugieren que, por ejemplo en el caso de la somatostatina, si lográsemos bloquear la expresión de este receptor defectuoso, podríamos mejorar la respuesta a los fármacos que se emplean actualmente y que con frecuencia no funcionan, como es el caso de los análogos de somatostatina”, afirma Raúl Luque, profesor titular de la Universidad de Córdoba y codirector del grupo de investigación Hormonas y Cáncer.
El estudio forma parte de la principal línea de investigación de este grupo, que actualmente se desarrolla a través de proyectos financiados por el Ministerio de Economía y Competitividad, la Junta de Andalucía, el CIBERobn, el Grupo Español de Tumores Neuroendocrinos y diversas compañías farmacéuticas (Ipsen, Merk-Serono, Novartis). Anteriormente, estos científicos ya habían identificado que dos variantes anormales del receptor 5 de somatostatina – sst5TMD4 y sst5TMD5- y la variante In1-ghrelina se encuentran también sobreexpresadas en tumores de hipófisis, que son responsables de importantes trastornos hormonales como la acromegalia y la enfermedad de Cushing.
El grupo ya ha iniciado otra investigación dirigida a conocer mejor el complejo proceso bioquímico de splicing. “El futuro es comprender mejor la maquinaria de splicing, ya que alteraciones en este proceso como las que generan la In1-ghrelina o el sst5TMD4 son responsables de la aparición de disfunciones que dan lugar a tumores y a diversas patologías”, añade Luque. En este estudio participan también los servicios de Endocrinología y Nutrición, Oncología y Anatomía Patológica del Hospital Reina Sofía.
In1-ghrelin, a splice variant of ghrelin gene, is associated with the evolution and aggressiveness of human neuroendocrine tumors: Evidence from clinical, cellular and molecular parameters. Luque RM, Sampedro-Nuñez M, Gahete MD, Ramos-Levi A, Ibáñez-Costa A, Rivero-Cortés E, Serrano-Somavilla A, Adrados M, Culler MD, Castaño JP, Marazuela M. Oncotarget. 2015 Aug 14;6(23):19619-33.
Presence of sst5TMD4, a truncated splice variant of the somatostatin receptor subtype 5, is associated to features of increased aggressiveness in pancreatic neuroendocrine tumors. Sampedro-Núñez M, Luque RM, Ramos-Levi AM, Gahete MD, Serrano-Somavilla A, Villa-Osaba A, Adrados M, Ibáñez-Costa A, Martín-Pérez E, Culler MD, Marazuela M, Castaño JP. Oncotarget. 2015 Dec 11. doi: 10.18632/oncotarget.6565.
