La proteína p53 había confirmado un papel protector frente al cáncer. Ahora, una nueva investigación que hoy publica la prestigiosa revista científica Nature Communications ha descubierto que esta proteína es también la encargada de regular la producción de glucosa, confirmando además que está alterada en pacientes con diabetes. Este hallazgo ha sido posible gracias al estudio realizado por investigadores del CIBEROBN en el CiMUS de la Universidade de Santiago de Compostela (USC), en colaboración con otros investigadores del CIBEROBN y el CIBEREHD, así como del Cic BIOGUNE, el CNIC, la Clínica Universidad de Navarra, y grupos internacionales de Alemania, Suiza, Noruega y Corea.
La proteína p53 es una de las más estudiadas en el campo de la oncología por sus importantes funciones como supresor tumoral. Hasta ahora se conocía que las células tumorales muestran alteraciones en su metabolismo que les permiten multiplicarse a gran velocidad y que la proteína p53 logra frenar su avance modulando el uso que estas células alteradas hacen de la glucosa, al impedir que la catabolicen de forma eficaz. Sin embargo, no se había estudiado todavía el posible papel de p53 en la producción hepática de glucosa en condiciones fisiológicas.
En este estudio se describe cómo p53 es un factor de transcripción fundamental para promover la producción hepática de glucosa durante el ayuno. “En estas condiciones, p53 sufre una modificación postranscripcional, llamada O-GlcNAcilación, que promueve su estabilización y permite que pueda promover la expresión de PCK1, una de las enzimas más importantes implicadas en la producción de glucosa”, explica la investigadora del CIBEROBN y el CiMUS, María J González Rellán.
Además, en esta investigación se describe cómo las principales hormonas que estimulan la producción de glucosa (glucagón, adrenalina y cortisol), necesitan de la O-GlcNAcilación de p53 para poder inducir la producción de glucosa. “Por el contrario, un incremento excesivo de los niveles de p53 O-GlcNAcilado impide que la señalización de la insulina actúe de forma apropiada en el hígado, generando resistencia a insulina”, aclara.
Finalmente, en el estudio se muestra como tanto los niveles de las enzimas implicadas en la O-GlcNAcilación, como los niveles de p53 y PCK1 se encuentran significativamente incrementados en el hígado de los pacientes con diabetes tipo 2, por lo que supone un avance en el estudio de la patología, ya que aporta una visión completamente nueva e inesperada de cómo se regula la producción de glucosa en el hígado.
El mantenimiento de los niveles de azúcar en la sangre exige una serie de mecanismos coordinados en respuesta a la disponibilidad o no de comida. Así, durante el ayuno se produce glucosa para prevenir la hipoglucemia, mientras que después de las comidas, la producción de glucosa está inhibida para evitar la hiperglucemia. El hígado juega un papel fundamental en este proceso, ya que es el principal productor de glucosa del organismo. Esta coordinación se pierde en las personas con diabetes, patología que representa la principal perturbación relacionada con la glucosa, y que supone una de las patologías médicas más desafiantes del siglo XXI. Por ello, este estudio permite avanzar en la comprensión de los procesos fisiológicos que regulan la producción hepática de glucosa, algo fundamental para poder entender y prevenir la diabetes.
En la actualidad, aproximadamente uno de cada 11 adultos en el mundo sufre diabetes, y la Organización Mundial de la Salud ha catalogado a esta patología como la séptima causa de muerte a nivel mundial. Esta epidemia se debe principalmente al incremento en la incidencia de la diabetes tipo 2, una enfermedad heterogénea que se caracteriza por una marcada hiperglucemia y una producción hepática de glucosa descontrolada, en un contexto de resistencia a insulina. La diabetes tipo 2 está fuertemente asociada con el estilo de vida, la obesidad, el daño hepático y el síndrome metabólico.
Artículo de referencia:
Gonzalez-Rellan, M.J., Fondevila, M.F., Fernandez, U. et al. O-GlcNAcylated p53 in the liver modulates hepatic glucose production(link is external). Nat Commun 12, 5068 (2021). https://doi.org/10.1038/s41467-021-25390-0
