Las científicas Julia Ramírez-Moya y Pilar Santisteban pertenecientes al programa de Mecanismos de Progresión Tumoral del CIBERONC, han identificado la edición en el RNA como una vía importante en la progresión del cáncer y resaltan un mecanismo de gran novedad e interés que podrían usarse como diana terapeútica en cáncer de tiroides y otros cánceres.
El cáncer de tiroides es el cáncer endocrino más común y su incidencia ha aumentado significativamente en los últimos años. Este tipo de tumor tiene, por lo general, buen pronóstico, siendo la terapia más efectiva la cirugía y posterior tratamiento con yodo radiactivo. Sin embargo, algunos tumores más agresivos no responden a este tratamiento y presentan una alta letalidad. Por esta razón, la investigación de los eventos que permiten la progresión tumoral y la búsqueda de nuevas terapias para estos tumores resulta fundamental en este campo.
Para contribuir a esta búsqueda se ha planteado el presente estudio en el que se ha identificado un nuevo evento de edición de ARN en CDK13, una ciclina quinasa implicada en la regulación de la transcripción y el splicing -o empalme, mecanismo molecular que facilita la lectura de los genes-. La modificación de un nucleótido, llevada a cabo por el enzima ADAR1, se produce en la región codificante de CDK13 y hace que esta quinasa esté significativamente sobre-editada en cáncer de tiroides. Esta edición es capaz de potenciar la función oncogénica de CDK13, aumentando procesos como proliferación e invasión, lo que supone una ventaja para la célula tumoral. Asimismo, las investigadoras han demostrado que este incremento en la edición de CDK13 cambia su localización nuclear e induce cambios en el splicing.
Enzima ADAR1, papel oncogénico en el cáncer de tiroides
La edición del A-I en el RNA es un proceso fundamental que ocurre de manera habitual en las células humanas. Esta edición produce el cambio de una base (Adenosina - A) por otra (Inosina - I) en la molécula de RNA. Debido a su importancia en la función celular, este proceso se encuentra alterado en diversas enfermedades, entre las que destaca el cáncer. En un trabajo previo las Dras. Ramírez-Moya y Santisteban demostraron que el enzima ADAR1, responsable de la edición A-I tiene un papel oncogénico en el cáncer de tiroides (Oncogene, 2020).
En este nuevo trabajo aquí comentado, las autoras han profundizado en el mecanismo por el que actúa ADAR1 en cáncer. Para ello han utilizado la técnica de secuenciación del RNA y han demostrado que, con el fin de aumentar las características tumorales de las células, ADAR1 induce una mayor edición de CDK13 en cáncer.
La edición en CDK13 se produce en su secuencia codificante dando lugar a una proteína modificada, con un aminoácido diferente. Este cambio de aminoácido da lugar a que esta quinasa tenga un efecto más oncogénico que la proteína original, por lo que su expresión produce un aumento en las características tumorales, como son la proliferación y la invasión, de las células. Mientras CDK13 suele encontrarse localizado en unas estructuras conocidas como “nuclear speckles”, donde se encuentran acumulados factores implicados en el proceso de “splicing” la proteína editada se encuentra distribuida por todo el núcleo, con una mayor localización nucleolar y una menor localización en estas estructuras. Probablemente por esta razón, CDK13 editado cambia el “splicing” alternativo de algunas secuencias.
Nuevo mecanismo de acción de la proteína oncogénica ADAR1
"En conjunto, estos resultados describen un nuevo mecanismo de acción de la proteína oncogénica ADAR1 y cómo esta proteína puede estar implicada en la progresión de tumores tiroideos. Además, proponemos nuevas dianas terapéuticas como son ADAR1, la edición del RNA y CDK13 para el tratamiento de cáncer de tiroides y otros cánceres", concluyen las investigadoras.
Este trabajo publicado en la revista Molecular Cancer se ha llevado a cabo en el Instituto de Investigaciones Biomédicas “Alberto Sols”, centro mixto del CSIC y la UAM. En él han participado además otros investigadores, Christos Milliotis, Allison R Baker y Frank Slack, del Hospital Beth Israel Deaconess Medical Center, y Richard I Gregory del Boston Children’s Hospital, ambos pertenecientes a la Universidad de Harvard (Boston, Estados Unidos).
Referencia bibliográfica:
Ramírez-Moya J, Miliotis C, Baker AR, Gregory RI, Slack FJ, Santisteban P. An ADAR1-dependent RNA editing event in the cyclin-dependent kinase CDK13 promotes thyroid cancer hallmarks. Mol Cancer. 2021 Sep 8;20(1):115. doi: 10.1186/s12943-021-01401-y.PMID: 34496885
