Un equipo multinacional en el que ha participado los doctores Alberto García-Redondo y Jesús Esteban Pérez, investigadores de la U723 CIBERER en el Hospital 12 de Octubre de Madrid, ha identificado mutaciones en el gen TUBA4A relacionadas con la esclerosis lateral amiotrófica familiar (ELAF), un trabajo de gran trascendencia porque es el primer hallazgo genético relacionado con una patología mediante la secuenciación de todo el exoma humano.
La secuenciación del exoma es una estrategia efectiva para identificar los genes relacionados con enfermedades humanas. Sin embargo, esta metodología es difícil de llevar a cabo en enfermedades de inicio tardío como la ELA, con una media en torno a los 55 años. En el caso de este tipo de patologías, la disponibilidad de muestras de ADN es limitada en miembros familiares con suficiente información veraz.
Con el fin de superar este inconveniente, esta investigación publicada en la revista Neuron ha desarrollado un amplio estudio exómico de 363 casos con ELAF. Los resultados han revelado un número elevado de pacientes con variantes en el gen TUBA4A, que codifica la proteína tubulina alfa 4A. El análisis de otros 272 casos con esta enfermedad y 5.510 controles les ha llevado a comprender que los mutantes TUBA4A desestabilizan la red de microtúbulos. Esta red es la encargada de dos cuestiones fundamentales, por un lado generan la arquitectura interna de la célula, dando la estructura propia de los distintos tipos celulares, y siendo de importancia más relevante en las neuronas, especialmente, en las neuronas más grandes de nuestro organismo, como son las neuronas sensitivas y las neuronas motoras, responsables estas últimas de la ELA. Y por otro lado, forman dentro de dichas células las avenidas por las que se transporta todo el material necesario desde el cuerpo celular (soma), hasta los extremos de las neuronas (conexiones sinápticas). El citoesqueleto, formado por los microtúbulos, en el caso de la presencia de mutaciones en este gen, posee una capacidad disminuida de regeneración o repolimerización.
Estos resultados vuelven a poner sobre la mesa y a enfatizar el papel de los defectos en el citoesqueleto en la ELA. Lo que supone que se deberán plantear nuevas estrategias terapéuticas para la estabilización de los microtúbulos de forma específica. Además, demuestran que la fuerza de los análisis de variantes génicas raras es tremendamente efectiva en aquellas enfermedades donde los genes causantes no se pueden identificar mediante los métodos tradicionales de análisis por segregación familiar (estudios en los que se intenta hallar un defecto genético, buscándolo mediante la segregación de la patología dentro de grandes árboles genealógicos con información biomédica veraz).
En este estudio, han participado los principales laboratorios europeos y americanos que investigan sobre las causas hereditarias de la ELA.
Datos del artículo:
Exome-Wide Rare Variant Analysis Identifies TUBA4A Mutations Associated with Familial ALS. Neuron. 2014 Oct 22;84(2):324-31.
DOI: 10.1016/j.neuron.2014.09.027
