El grupo del CIBERONC liderado en la actualidad por Gema Moreno y anteriormente por Amparo Cano, ambas de la Universidad Autónoma de Madrid (UAM) y el Instituto de Investigaciones Biomédicas “Alberto Sols” (IIBm) ha demostrado la participación de las proteínas E2A en la metástasis y resistencia al tratamiento de cáncer de mama mediante la regulación de la expansión de las células iniciadoras de tumores (TIC), la desdiferenciación tumoral y la activación de la proteína Snail1. Los resultados abren una nueva vía para el desarrollo de estrategias terapéuticas en el tratamiento del cáncer de mama.
El trabajo dirigido por la Dra. Cano ha desarrollado un modelo de ratón manipulado genéticamente para modular la expresión del gen E2A (que codifica para los factores E12/E47) en la glándula mamaria, y ha examinado la participación de estas proteínas en la generación y progresión de tumores de mama inducidos por la activación del oncogén viral PyMT (Polyoma Middle T).
Los resultados muestran cómo la eliminación de E2A ralentiza la aparición de carcinomas de mama, aumenta la diferenciación tumoral y disminuye drásticamente la aparición de metástasis pulmonares. La ausencia de E2A en células tumorales también induce una mayor sensibilidad a determinadas terapias, como los inhibidores de la enzima PARP-1 (polimerasa de Poly ADP).
“El estudio de los mecanismos por los que las proteínas E2A promueven la malignidad de carcinomas de mama nos ha permitido demostrar que modulan la expansión de células iniciadoras tumorales (TIC, tumor initiating cells) y activan la expresión del gen Snail1, al mismo tiempo que contribuyen a mantener un fenotipo de desdiferenciación basal”, explica Amparo Cano, que ha dirigido el estudio junto a Celia López-Menéndez, primera autora del artículo.
De forma relevante, los resultados obtenidos en los modelos preclínicos, han sido corroborados en tumores humanos. El análisis de la expresión de E2A y Snail1 ha mostrado que ambos genes se expresan conjuntamente en carcinomas de mama de fenotipo basal, un subtipo de tumor muy agresivo para el que no existen terapias dirigidas. “La modulación por parte de E2A de la respuesta a los inhibidores de PARP-1 en células de carcinomas basales pone de manifiesto su potencial utilización como nueva diana terapéutica” afirman los autores.
Mientras que hay abundante información sobre la implicación de Snail1 en el proceso de Transición Epitelio Mesénquima (EMT, de las siglas en ingles) y la metástasis, la participación de los factores E2A es mucho menos conocida. El grupo ya había mostrado previamente la participación de los factores E2A en la EMT y su expresión en carcinomas de mama del subtipo basal pero se desconocia su relación con Snail1.. La conexión funcional entre los factores E2A y Snail1, descrita en el presente trabajo, revela un nuevo mecanismo de regulación jerárquica entre ambos factores de EMT de potencial interés terapéutico para el tratamiento de los tumores basales de mama.
El trabajo, publicado en la revista Cancer Research, fue llevado a cabo por el grupo de Amparo Cano, catedrática del Departamento de Bioquímica de la Universidad Autónoma de Madrid (UAM) y el Instituto de Investigaciones Biomédicas “Alberto Sols” (IIBm), centro mixto UAM-CSIC, perteneciente a CIBERONC, y al Instituto de Investigación Sanitaria IdiPAZ. También participan Francisco Portillo (UAM, IIBm),Gema Moreno (UAM, IIBm y Fundación MD Anderson Madrid), e investigadores del MDA Cancer Center Madrid, del Institut Curie y de la Universidad de Bordeaux.
El gen E2A codifica para dos factores de transcripción de la familia bHLH, E12 y E47, generados por procesamiento alternativo y con funciones equivalentes. Durante las dos últimas décadas, el grupo de la doctora Cano ha demostrado la participación de las proteínas E2A, en particular E47, en la represión transcripcional de E-cadherina (CDH1) y en la inducción del proceso de EMT, y su participación en la generación de metástasis.
Sus estudios previos, junto a la Dra. Ángela Nieto y el Dr. Francisco Portillo, permitieron caracterizar la función de Snail1 como un potente inductor de EMT, contribuyendo al desarrollo de la investigación sobre este proceso y la plasticidad epitelial en cáncer y otras patologías.
(*) Pie de foto. La eliminación del gen E2A en la glándula mamaria de modelos animales disminuye la expansión de TIC, el crecimiento de tumores y las metástasis pulmonares. E2A regula la expresión del gen Snail1, contribuye a la estabilidad genómica y participa en la resistencia a determinadas terapias antitumorales (inhibidores de PARP-1).
Referencia bibliográfica:
Celia López-Menéndez*, Alberto Vázquez-Naharro, Vanesa Santos, Pierre Dubus, Patricia G. Santamaría, Ángel Martínez-Ramírez, Francisco Portillo, Gema Moreno-Bueno, Marisa M. Faraldo, and Amparo Cano*. E2A modulates stemness, metastasis, and therapeutic resistance of breast cancer. Cancer Research (in press) (Epub ahead pub DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-20-2685). *Co-corresponding authors.
https://cancerres.aacrjournals.org/content/canres/early/2021/06/18/0008-5472.CAN-20-2685.full.pdf
