Un estudio dirigido por investigadores del CIBERES en el Instituto de Investigación Sanitaria del Principado de Asturias, la Universidad de Oviedo y el Instituto Universitario de Oncología del Principado de Asturias, ha identificado un polimorfismo genético que condiciona el pronóstico de los pacientes críticos ingresados en UCI por COVID-19.
Se trata de un estudio observacional, llevado a cabo en el Hospital Universitario Central de Asturias, en una cohorte de 240 enfermos de UCI, en los que se analizó este polimorfismo y se hizo seguimiento durante su estancia hospitalaria.
La evolución de estos enfermos graves, que habitualmente necesitan ventilación mecánica, depende de cómo su sistema inmune responde a la infección por SARS-CoV-2. Una respuesta inflamatoria descontrolada puede provocar un daño aún mayor a nivel pulmonar o en otros órganos vitales, a través de mecanismos inicialmente encaminados a resolver el cuadro. Con el objetivo de limitar esta respuesta inflamatoria, se utiliza habitualmente la dexametasona, un corticoide que ha demostrado mejorar la supervivencia de los enfermos con COVID-19 moderada-severa.
El polimorfismo identificado (rs1990760) es una variante del gen IFIH1, que codifica una proteína, MDA5, encargada del reconocimiento del genoma viral en el citoplasma celular. Tras su unión con el virus, se desencadena una respuesta inflamatoria mediada por interferones que va a depender, según los resultados del estudio, de la variante génica que porte el paciente. Así, los pacientes portadores de dos alelos T (genotipo TT) muestran una respuesta inflamatoria atenuada y mejor pronóstico, con una supervivencia muy superior a la de aquellos individuos con genotipo CC/CT.
Para la caracterización de la respuesta inflamatoria de cada genotipo, se realizó secuenciación masiva de RNA en sangre periférica que permitió identificar diferencias cuantitativas significativas entre genotipos, en la expresión de más de 150 genes. Además, el estudio demuestra que el tratamiento con dexametasona en individuos TT ingresados en UCI por COVID-19 grave podría revertir esta ventaja genética empeorando su pronóstico. Esta observación es coherente con resultados observados en experimentos in vitro con células de cada genotipo, expuestas a partículas virales y a dexametasona, según los que se modifica la expresión de genes regulados tras la activación de MDA5 en función de la variante IFIH1.
Por otro lado, los investigadores realizaron simulaciones de ensayos clínicos en base a las diferencias poblacionales conocidas para las frecuencias alélicas del gen IFIH1. Los resultados de estos análisis in silico corroboran el impacto de la variante rs1990760 IFIH1 en la respuesta a la dexametasona. Es importante señalar que la frecuencia del alelo T es mucho menor en poblaciones asiáticas y afrodescendientes, lo que podría explicar la mayor mortalidad observada en estos pacientes en algunos estudios publicados.
"Los resultados de este estudio, publicado en eLife, pueden ser de gran impacto en la práctica clínica actual en pacientes COVID-19, ya que supondrían individualizar el tratamiento farmacológico de acuerdo con el genotipo, de confirmarse estos hallazgos en un ensayo aleatorizado",apuntan los investigadores del CIBERES y coordinadores del trabajo Guillermo Muñiz Albaiceta y Laura Amado.
La consecución de este trabajo que tiene una vocación genuinamente traslacional no habría sido posible sin la estrecha colaboración entre investigadores clínicos y básicos de múltiples servicios del Hospital Universitario Central de Asturias, en particular los Servicios de Genética, Inmunología, Bioquímica y Microbiología, cuya implicación ha sido clave en este estudio. El trabajo cuenta también con la participación de otro grupo CIBERES, el liderado por Lluís Blanch, de la corporació Parc Taulí.
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