Científicos del Cima y de la Clínica Universidad de Navarra en colaboración con el CIBER de Cáncer (CIBERONC) han identificado un mecanismo antitumoral de los fármacos epigenéticos que promueve la muerte celular en diversos tipos tumorales. El trabajo es portada de Cancer Discovery, revista científica de referencia en el ámbito de la investigación en oncología.
En la actualidad, las terapias dirigidas a inhibir enzimas epigenéticas (encargadas de regular la transcripción de los genes) se han convertido en un tratamiento estándar para pacientes con leucemia, linfoma y mieloma múltiple. Sin embargo, su administración como agentes únicos muestra una respuesta moderada, por lo que es fundamental entender los mecanismos de acción antitumoral para desarrollar terapias combinadas más efectivas y, posiblemente, curativas.
Los inhibidores epigenéticos reactivan la expresión de genes normalmente silenciados en las células tumorales. Entre ellos se incluyen los genes endógenos retrovirales, los cuales se han ido integrado en el genoma de las células de mamíferos y han permanecido silenciados durante siglos. Tras el tratamiento, las células tumorales humanas reaccionan de forma similar a como lo hacen ante una infección viral, desarrollando respuestas inmunes antivirales que conducen a la muerte del tumor.
“En estudios anteriores identificamos unos fármacos inhibidores de dos moléculas epigenéticas con una potente actividad antitumoral. Ahora hemos descubierto que la respuesta a la terapia epigenética se basa en el reconocimiento innato de la célula tumoral a estos retroelementos, lo que consume la energía intracelular de forma masiva y promueve la muerte de las células tumorales por mecanismos independientes del sistema inmune”, explica José Ángel Martínez-Climent, investigador del Programa de Hemato-Oncología del Cima y de la Facultad de Medicina de la Universidad de Navarra, investigador del CIBER de Cáncer (CIBERONC) y coordinador del estudio.
El trabajo, realizado en muestras celulares de pacientes con diferentes tipos de tumores, describe que el cambio del metabolismo celular como consecuencia del mimetismo viral sensibiliza a los tumores a fármacos inhibidores de las proteínas que controlan la muerte celular. “Este novedoso mecanismo se basa en que los genes virales son reconocidos por unas proteínas (llamadas helicasas), que causan una catástrofe energética en las células del tumor y conlleva su muerte”, apunta Vicente Fresquet, miembro del equipo del Cima y codirector del estudio.
El estudio en Cancer Discovery señala al metabolismo energético como diana principal de las diferentes terapias epigenéticas. Según Dr. Martínez-Climent, “demostramos que estos fármacos sensibilizan a las células a varios agentes antitumorales que inhiben el metabolismo energético o activan las rutas de la muerte celular programada, lo que abre un nuevo y amplio campo en la investigación oncológica”.
Una conclusión del trabajo indica que las combinaciones terapéuticas que incluyen fármacos epigenéticos son muy efectivas en numerosos tumores, independientemente de sus características histopatológicas y genéticas. “Posiblemente, la amplia variedad de cánceres tan diferentes que responden a una misma terapia sea el aspecto más fascinante del trabajo”, afirma Martínez-Climent. “De hecho, empezamos trabajando en un tipo de tumor, pero fuimos observando que los resultados eran extensibles a la mayoría de cánceres humanos”.
Las consecuencias clínicas del trabajo podrían ser, por lo tanto, inmediatas. “Tenemos ya una evidencia clínica de este nuevo mecanismo en pacientes con leucemia mieloide aguda, lo que sugiere que una terapia combinada similar será igualmente efectiva en otros cánceres actualmente incurables”, concluyen los Dres. Fresquet y Martinez-Climent.
El estudio se ha llevado a cabo en un esfuerzo colaborativo del Programa de Hemato-Oncología del Cima y de la Clínica Universidad de Navarra, en colaboración con otros grupos de la Universidad de Navarra y en el marco del Instituto de Investigación Sanitaria de Navarra (IdiSNA) y del Centro de Cáncer (CIBERONC), CIBERDEM y CIBEREHD. Asimismo, ha contado con la financiación del Instituto de Salud Carlos III, Fondos FEDER y Fundación Arnal Planelles, entre otras instituciones públicas y privadas.
Referencia bibliográfica:
Endogenous Retroelement Activation by Epigenetic Therapy Reverses the Warburg Effect and Elicits Mitochondrial-Mediated Cancer Cell Death
Cancer Discov. 2021 May;11(5):1268-1285. doi: 10.1158/2159-8290.CD-20-1065
