Un grupo de investigadores internacionales ha establecido, por primera vez, la influencia directa de los glucocorticoides sobre el comportamiento del patógeno bacteriano Haemophilus influenzae en el pulmón asmático, lo que contribuye a explicar tanto las dificultades que entraña el tratamiento de los pacientes que sufren asma neutrofílica, como la relación entre resistencia a esteroides e infección respiratoria crónica observada en este tipo de pacientes.
En este estudio, ha participado la Dra. Junkal Garmendia, co-coordinadora del Programa Corporativo de Investigación de Nuevas Dianas Terapéuticas del CIBERES en CSIC, junto a investigadores de las Universidades de Dundee, Nanyang Singapur, Cork, y la Geisel School of Medicine en Dartmouth USA. El estudio, publicado en la revista EMBO Molecular Medicine, ha permitido identificar genes y fenotipos bacterianos implicados en la respuesta de H. influenzae a los glucocorticoides, y abre nuevas vías para el desarrollo de terapias antibacterianas aplicables al tratamiento del asma resistente a esteroides.
Asma neutrofílica
El asma es una enfermedad respiratoria crónica que afecta a unos 300 millones de personas a nivel mundial, de los cuales aproximadamente 30% sufren asma neutrofílica, caracterizada por la inflamación crónica de las vías aéreas asociada al reclutamiento excesivo de neutrófilos. Junto a la inflamación, los pacientes que sufren asma neutrofílica presentan infección pulmonar crónica por bacterias patógenas entre las que destaca Haemophilus influenzae por ser muy frecuentemente aislado de muestras respiratorias. Los pacientes asmáticos reciben terapia antiinflamatoria basada en glucocorticoides, si bien estos fármacos resultan poco efectivos, y generan un fenotipo de resistencia a esteroides. Existen evidencias que indican una asociación entre la infección respiratoria crónica por H. influenzae y el desarrollo de asma neutrofílico resistente a esteroides, y la severidad del asma es mayor en pacientes que sufren infección respiratoria crónica y han recibido terapia corticoide prolongada. Por todo ello, el desarrollo de antibacterianos aplicables al tratamiento del asma resistente a esteroides es una vía de desarrollo terapeútico que necesita exploración.
Efecto de glucocorticoides en pacientes asmáticos
A pesar de la magnitud de la administración de glucocorticoides a pacientes asmáticos a nivel mundial, y de la asociación entre resistencia a esteroides e infección respiratoria crónica, el efecto de estos fármacos sobre el patógeno H. influenzae no se había evaluado hasta el momento. Partiendo de este hecho, se ha realizado un estudio pionero que establece la influencia directa de los glucocorticoides sobre el comportamiento de H. influenzae en el pulmón asmático. Los resultados obtenidos indican que la administración de glucocorticoides en un modelo preclínico de asma neutrofílica modifica el perfil de expresión genómica de H. influenzae, lo que previsiblemente facilita la infección crónica. El transcriptoma de H. influenzae en el pulmón, en un modelo de ratón asmático expuesto a glucocorticoides, ha sido analizado mediante secuenciación masiva de cDNA (Illumina RNA-seq) obtenido a partir de RNA bacteriano aislado directamente de homogeneizado pulmonar de ratones infectados por H. influenzae, permitiendo la caracterización exhaustiva del comportamiento del patógeno en el tejido pulmonar. Así, se ha establecido un catálogo de genes bacterianos diferencialmente expresados en respuesta a los glucocorticoides, entre los que se incluyen factores implicados en el crecimiento, adaptación, colonización y virulencia de H. influenzae. Es destacable que muchos de los genes bacterianos cuya expresión responde a los glucocorticoides in vitro y en un modelo de ratón asmático también muestran expresión alterada en esputo de pacientes asmáticos que reciben esteroides inhalados. Como es de esperar, la respuesta de este patógeno respiratorio a los glucocorticoides tiene consecuencias fenotípicas importantes. De hecho, estos fármacos modifican la arquitectura de las biopelículas formadas por H. influenzae, lo que aumenta la tolerancia del patógeno a la azitromicina, un antibiótico de elección en pacientes asmáticos. Igualmente, los glucocorticoides aumentan la persistencia pulmonar de H. influenzae en un modelo murino de infección respiratoria que recibe azitromicina.
En conjunto, este estudio indica que H. influenzae responde directamente al tratamiento corticoide en el sistema respiratorio, lo que influye en su capacidad para formar biopelículas y persistir, y en la eficacia del tratamiento antibiótico. Las posibles consecuencias perjudiciales de la respuesta adaptativa del patógeno pulmonar H. influenzae al tratamiento corticoide deben ser consideradas en el tratamiento del asma neutrofílica.
Estudio: Haemophilus influenzae responds to glucocorticoids used in asthma therapy by modulation of biofilm formation and antibiotic resistance. Earl CS, Keong TW, An SQ, Murdoch S, McCarthy Y, Garmendia J, Ward J, Dow JM, Yang L, O'Toole GA, Ryan RP. EMBO Mol Med. 2015 May 20. pii: e201505088.
