El sistema nervioso de los vertebrados, incluyendo los circuitos neuronales de la médula espinal y del tronco del cerebro, se basan entre otros, en el correcto funcionamiento de los receptores de glicina (GlyR). Estos receptores están implicados en la locomoción, la sensación de dolor, la respiración y la función auditiva, y frecuentemente su mal funcionamiento se relaciona con el desarrollo de trastornos neurológicos graves. Se han descrito muy pocos medicamentos hasta el momento capaces de modular los receptores de glicina y, desafortunadamente, no son muy específicos y además, causan efectos secundarios.
Ahora, un consorcio europeo (Modulightor) coordinado por el profesor de investigación ICREA Pau Gorostiza, jefe de grupo del CIBER-BBN y el IBEC “Nanoprobes y Nanoswitches”, ha desarrollado, por primera vez, moléculas orgánicas que confieren a los GlyRs sensibilidad a la luz, denominadas Glyght y Azo-NZ1. El trabajo, publicado en dos artículos en las revistas eNeuro y Cell Chemical Biology, muestra un control efectivo y específico sobre la actividad de GlyR in vitro e in vivo. Estas moléculas orgánicas fotocrómicas pueden ser controladas por la luz de una manera no invasiva y permiten una selectividad espacial y temporal precisa, favoreciendo la acción específica de medicamentos. Los otros laboratorios del consorcio están dirigidos por Carme Rovira (Universitat de Barcelona), Piotr Bregestovski (Universidad Aix-Marseille), y Burkhard König (Universidad de Regensburg).
Los receptores de glicina (GlyRs) son receptores inhibidores ampliamente distribuidos en el sistema nervioso central de los vertebrados y juegan un papel clave en la regulación (inhibición) de la transmisión de las señales a través de las neuronas. Están involucrados en trastornos como la hiperekplexia (respuesta excesiva al sobresalto), la sensibilización al dolor inflamatorio, el autismo, la epilepsia del lóbulo temporal, trastornos respiratorios, el alcoholismo y enfermedades relacionadas con las neuronas motoras. Hasta hoy, solo se han descrito algunos medicamentos con las GlyRs como diana, revelando las limitaciones de la farmacología tradicional. Uno de los principales retos en el tratamiento de estos trastornos es encontrar compuestos que actúen de una manera espacial y temporal muy precisa para obtener una acción específica del medicamento y desarrollar futuras terapias con efectos secundarios reducidos.
En los últimos años, el desarrollo de la fotofarmacología, un campo que combina enfoques biológicos con métodos de fotoquímica, aparece como una alternativa al diseño de terapias más seguras y eficientes basadas en moléculas fotocrómicas, que utilizan la luz para controlar los procesos biológicos y estudiar la dinámica de proteínas.
Glyght (del inglés GlyR controlled by light) y Azo-NZ1 (compuesto fotocrómico basado en azobeneno-nitrazepam), las nuevas moléculas desarrolladas por los investigadores del IBEC y sus colaboradores, pueden controlar la actividad de los GlyRs de una manera dependiente de la luz. Cuando se iluminan con luz ultravioleta, cambian su configuración y se unen en una región específica del GlyR, inhibiendo su función. A su vez, la unión se puede deshacer con luz azul.
La actividad de inhibición de la acción de los GlyRs, apoyada por modelos in silico, se demostró in vitro en células de ovarios de hamster y cortes cerebrales de ratones, e in vivo en pez cebra. En los experimentos in vivo, los investigadores pudieron observar claramente el efecto de “encender y apagar” los moduladores de GlyR sobre el comportamiento de los peces. En conjunto, los resultados muestran que estas moléculas pueden ser herramientas útiles para controlar los circuitos neuronales en diferentes partes del sistema nervioso, como la médula espinal, el tronco cerebral y el cerebelo.
Galyna Maleeva, primera autora del trabajo publicado en eNeuro, explica que "los ligandos con respuesta a la luz permiten controlar directamente la actividad de los receptores endógenos sin necesidad de manipulación genética. Se pueden aplicar a los tejidos intactos, haciendo posible las fototerapias basadas en fármacos"
Los GlyRs son canales de iones regulados por ligandos y están presentes en la membrana de las neuronas, jugando un papel importante en la inhibición de la neurotransmisión en la médula espinal y en el tronco cerebral. Los GlyRs también son fundamentales en otros procesos fisiológicos y regulan la excitabilidad en la retina, el hipocampo y la amígdala, y participan en el control del movimiento, la respiración y el procesamiento de la información sensorial. Cuando se activa por glicina, un aminoácido y neurotransmisor, GlyR genera una corriente de cloruro en la membrana que inhibe la transmisión de las señales a través de las neuronas.
Tanto Azo-NZ1 como Glyght causan una fuerte inhibición de las corrientes inducidas por glicina y representan una herramienta prometedora para las aplicaciones farmacológicas, así como para la regulación específica de la plasticidad neuronal y la excitabilidad controlada por la luz en las diferentes regiones cerebrales.
"La posibilidad de controlar estos receptores con luz es una manera prometedora de entender los circuitos neuronales que controlan, y de desarrollar, en animales intactos, fototerapias basadas en fármacos" explica Alexandre Gomila, primer autor trabajo publicado en Cell Chemical Biology
Estas nuevas moléculas abren el camino al desarrollo de medicamentos que pueden modular específicamente los receptores en cada enfermedad, reduciendo los efectos secundarios y aumentando la efectividad de los tratamientos.
Artículos de referencia:
Galyna Maleeva, Alba Nin-Hill, Karin Rustler, Elena Petukhova, Daria Ponomareva, Elvira Mukhametova, Alexandre MJ Gomila, Daniel Wutz, Mercedes Alfonso-Prieto, Burkhard König, Pau Gorostiza and Piotr Bregestovski. Subunit-Specific Photocontrol of Glycine Receptors by Azobenzene-Nitrazepam Photoswitcher. eNeuro (2021) 8 (1) 1-17.
Alexandre M.J. Gomila, Karin Rustler, Galyna Maleeva, Alba Nin-Hill, Daniel Wutz, Antoni Bautista-Barrufet, Xavier Rovira, Miquel Bosch, Elvira Mukhametova, Marat Mukhamedyarov, Frank Peiretti, Mercedes Alfonso-Prieto, Carme Rovira, Burkhard König, Piotr Bregestovski, Pau Gorostiza. Photocontrol of endogenous glycine receptors in vivo. Cell Chemical Biology (2020), 27 (11), 1425-1433.
