El síndrome de Sanfilippo C es una grave enfermedad rara neurodegenerativa que aparece en los primeros años de vida para la que no existe tratamiento. Un reciente estudio ha generado modelos celulares humanos de neuronas y astrocitos que permiten conocer mejor los mecanismos de este síndrome y evaluar posibles terapias.
El trabajo, publicado en Journal of Clinical Medicine, ha sido coordinado por investigadores de la U720 CIBERER en la Universidad de Barcelona y el Instituto de Investigación Sant Joan de Déu (IRSJD) en colaboración con un grupo de la Universidad de Lund (Suecia). En el estudio, también ha participado Antònia Ribes, de la U737 CIBERER en el Hospital Clínic de Barcelona.
El síndrome de Sanfilippo C es una enfermedad de depósito lisosomal causada por mutaciones en HGSNAT, un gen involucrado en la degradación del heparán sulfato (HS). Los investigadores han utilizado la tecnología de las células madre pluripotentes inducidas (iPSC), que constituye una manera eficiente de estudiar las enfermedades humanas en modelos celulares, para diferenciarlas a neuronas y astrocitos que han reproducido las principales características de este síndrome, lo que ha permitido comprender mejor su implicación neurodegenerativa.
“Los resultados obtenidos han evidenciado las diferencias existentes entre los diversos tipos celulares y la importancia de contar con modelos celulares relevantes que permiten evaluar mejor las aproximaciones terapéuticas para enfermedades específicas”, subraya Daniel Grinberg, coautor del trabajo e investigador de la U720 CIBERER.
Estas células iPSCs diferenciadas en neuronas y astrocitos han abierto la puerta a experimentos con cada uno de los dos tipos e incluso a su utilización conjunta en experimentos de cultivo que reproduzcan mejor el cerebro humano. Tanto las neuronas como los astrocitos han expresado marcadores celulares específicos, que han confirmado una buena diferenciación. También se ha evaluado la presencia de fenotipos típicos de Sanfilippo C en neuronas inducidas, que han mostrado de manera efectiva una tendencia a incrementar el depósito de HS y la carga lisosomal.
En trabajos previos, este mismo equipo investigador había ensayado una aproximación terapéutica de reducción de substrato exitosa mediante el uso de interferencia de RNA, en modelos celulares no neuronales (fibroblastos). Sin emabargo, el uso de este tipo celular presenta obvias limitaciones, ya que no permiten reproducir los problemas neurológicos de la enfermedad. Además, tratamientos probados con éxito en estos modelos de fibroblastos pueden no ser efectivos en las neuronas y astrocitos, lo que pone de manifiesto la importancia de investigar con los diferentes tipos celulares.
Recientemente el mismo equipo de investigación ha generado y validado dos líneas iPSC diferentes con el gen HGSNAT mutado a partir de las iPSCs wild-type con la utilización de la tecnología CRISPR/Cas9 (Benetó et al., 2019). En este contexto, las células wild-type y las iPS mutantes solo se diferencian en el gen HGSNAT (wild-type o mutante), mientras que el resto del genoma era idéntico. También han generado otras líneas iPSC isogénicas utilizando tecnología CRISPR/Cas9 con mutaciones en el gen NAGLU, responsable del síndrome de Sanfilippo B (Benetó et al., 2020a).
“Neuronal and Astrocytic Differentiation from Sanfilippo C Syndrome iPSCs for Disease Modeling and Drug Development”. Benetó N, Cozar M, Castilla-Vallmanya L, Zetterdahl OG, Sacultanu M, Segur-Bailach E, García-Morant M, Ribes A, Ahlenius H, Grinberg D, Vilageliu L, Canals I. J Clin Med. 2020 Feb 28;9(3). pii: E644. doi: 10.3390/jcm9030644.
