Un nuevo trabajo colaborativo entre grupos del CIBERDEM y el CIBERCV, coordinado por la investigadora Ángela Martínez Valverde, ha investigado el efecto de la metformina, un fármaco antidiabético, en la interacción entre los adipocitos marrones y los macrófagos tisulares en el contexto metabólico de la obesidad.
Los hallazgos, publicados en Redox Biology, han revelado un nuevo efecto metabólico de la metformina, no relacionado con la gluconeogénesis hepática, que es beneficioso para aliviar la inflamación del tejido adiposo marrón en la obesidad, y sugieren que la inflamación en dicho depósito graso puede reducirse con este fármaco ya usado en la clínica, que en general se tolera bien y cuya seguridad está bien establecida.
“El potencial terapéutico de la metformina en pacientes diabéticos, incluyendo aquellos con obesidad, se ha asociado en gran medida a su capacidad para combatir la resistencia a la insulina mediante la inhibición de la gluconeogénesis hepática. Sin embargo, aún se desconoce si este fármaco afecta a la inflamación crónica de bajo grado asociada a la obesidad, que en la actualidad no se puede tratar farmacológicamente de manera eficaz” explica Ángela Martínez Valverde, jefa de grupo del CIBERDEM en el Instituto de Investigaciones Biomédicas Alberto Sols, centro mixto del CSIC y la Universidad Autónoma de Madrid (UAM).
El tejido adiposo marrón o pardo es un tejido sensible a la insulina, pero también lo es a la inflamación sistémica asociada a la obesidad y, desde hace años, está siendo estudiado como una diana terapéutica contra la obesidad. En esta línea, las estrategias dirigidas a prevenir la inflamación, específicamente en el tejido adiposo marrón, no se han investigado en profundidad a nivel molecular.
Los resultados de este trabajo, con abordajes experimentales in vitro e in vivo, revelan un papel antiinflamatorio de la metformina frente a la infiltración de macrófagos en el tejido adiposo marrón de animales obesos alimentados con una dieta alta en grasa. “Además, el tratamiento con metformina disminuyó la infiltración de macrófagos en el tejido adiposo marrón y restauró la función termogénica en respuesta al frío”, según añade Nuria Pescador, investigadora del CIBERDEM en el Instituto de Investigaciones Biomédicas Alberto Sols y primera firmante del artículo.
“A nivel celular, los resultados han demostrado una activación paracrina del factor-1α inducible por hipoxia (HIF1α) en los adipocitos marrones tratados con el secretoma (medio condicionado) de macrófagos polarizados hacia el estado M1 con lipopolisacárido bacteriano” explican las investigadoras, que añaden que “dicha interacción reduce la sensibilidad β-adrenérgica y a la insulina de los adipocitos marrones”. Esta disfunción del adipocito marrón se evitó mediante el tratamiento de macrófagos M1 con metformina.
“A nivel molecular, la metformina inhibe un programa inflamatorio en macrófagos M1 ejecutado por HIF1α al regular su estabilidad y afectando al consumo de oxígeno mitocondrial” explican las autoras del CIBERDEM.
Los resultados de este estudio, mediante diversos abordajes genéticos en los adipocitos marrones, han mostrado que el impacto inicial de la metformina en los macrófagos M1 al suprimir un programa proinflamatorio dependiente de HIF1α es probablemente responsable de su efecto beneficioso secundario en los adipocitos marrones al mejorar la sensibilidad a la insulina y las respuestas β-adrenérgicas. "Gracias a este estudio hemos mostrado, por primera vez, que la inhibición de HIF1α dependiente de metformina es esencial para comprender su efecto antiinflamatorio en el tejido adiposo marrón" concluyen las autoras.
En este trabajo, además del grupo del CIBERDEM que lidera Ángela Martínez Valverde, han participado: Julián Aragonés, investigador del CIBERCV en el Hospital de La Princesa /UAM; Alfonso Calle, jefe de grupo CIBERDEM en el Hospital Clínico San Carlos/ IdISSC; e investigadores del CIBERER, del Hospital de La Princesa, el Instituto de Investigación Sanitaria Hospital 12 de Octubre y la Universidad de París/ INSERM.
Artículo de referencia
Metformin reduces macrophage HIF1α-dependent proinflammatory signaling to restore brown adipocyte function in vitro. Pescador N, Francisco V, Vázquez P, Esquinas EM, González-Páramos C, Valdecantos MP, García-Martínez I, Urrutia AA, Ruiz L, Escalona-Garrido C, Foretz M, Viollet B, Fernández-Moreno MÁ, Calle-Pascual AL, Obregón MJ, Aragonés J, Valverde ÁM. Redox Biol. 2021 Oct 19;48:102171. doi.org/10.1016/j.redox.2021.102171 Online ahead of print. PMID: 34736121
