Pascual Sanz, jefe de grupo de la U742 CIBERER en el Instituto de Biomedicina de Valencia (CSIC), ha coordinado una investigación que sugiere que la epilepsia asociada a la enfermedad de Lafora podría ser debida a una desregulación de la homeostasis del transportador de glutamato que se encuentra en astrocitos. Los resultados de este trabajo, junto con otros publicados por el mismo grupo recientemente, indican que los astrocitos podrían constituir una nueva diana farmacológica para la enfermedad.
La enfermedad de Lafora (LD) es un tipo raro de epilepsia mioclónica progresiva de desenlace fatal que aparece en la infancia tardía o en la adolescencia. La enfermedad es causada por mutaciones en los genes EPM2A o EPM2B, que codifican respectivamente las proteínas laforina (una glucano fosfatasa) y malina (una E3-ubiquitina ligasa). Aunque todavía no se comprenden bien los roles exactos de laforina y malina, se sabe que funcionan como un complejo funcional en el que laforina recluta de manera específica sustratos para que sean ubicuitinados por malina.
Este grupo de investigación sugirió anteriormente que el tipo de epilepsia que acompaña a la enfermedad de Lafora podría deberse a deficiencias en la función del transportador astrocitario de glutamato GLT-1/EAAT2, lo que provocaba un aumento de los niveles de glutamato en parénquima cerebral y la consiguiente hiperexcitabilidad.
En el reciente estudio, publicado en la revista GLIA, se describe que en ausencia del complejo funcional laforina/malina (usando modelos celulares y animales de la enfermedad), el transportador de glutamato astrocítico GLT‐1/EAAT2 se internaliza más rápidamente al interior celular, con lo que queda menos en la superficie para ejercer su función. Esta aceleración en la endocitosis del transportador es debida a una alteración en el patrón de ubiquitinación de GLT-1/EAAT2. Por el contrario, la sobreexpresión del complejo laforina/malina interfiere en este proceso y promueve la retención de GLT-1 en la membrana plasmática.
Este trabajo, por tanto, presenta nuevas evidenciassobre la regulación del transportador astrocitario GLT‐1/EAAT2 por el complejo laforina/malina, y destaca su valor como diana terapéutica para la mejora del tipo de epilepsia que acompaña a la enfermedad de Lafora.
Imagen: Explicación gráfica de la investigación
Artículo de referencia:
“Endocytosis of the glutamate transporter 1 is regulated by laforin and malin: Implications in Lafora disease”. Eva Pérez‐Jiménez, Rosa Viana, Carmen Muñoz‐Ballester, Carlos Vendrell‐Tornero, Raquel Moll‐Díaz, María Adelaida García‐Gimeno, Pascual Sanz. GLIA.
https://doi.org/10.1002/glia.23956
