Un estudio coordinado por el grupo de investigación del CIBER de Enfermedades Raras en el Hospital Sant Joan de Déu confirma la disfunción mitocondrial en dos modelos diferentes de síndrome de Rett, resaltando la importancia de diferenciar entre áreas cerebrales y etapas de la enfermedad. El hallazgo abre nuevas vías para el desarrollo de tratamientos.
El síndrome de Rett es un trastorno del neurodesarrollo que afecta a niñas y es causado normalmente por mutaciones en MECP2, un gen regulador de la transcripción que se encuentra en el cromosoma X. Se caracteriza por una regresión en el desarrollo neuronal tras un crecimiento postnatal normal, lo que resulta en una pérdida de las capacidades adquiridas, como por ejemplo el habla o el uso propositivo de las manos. Las alteraciones en neurotransmisión y el desarrollo cerebral se consideran el centro de su patofisiología, pero recientemente se han ido describiendo afectaciones en la homeostasis mitocondrial, lo que podría usarse como una nueva diana terapéutica para el tratamiento de la patología, que a día de hoy no tiene una terapia efectiva.
En este trabajo los investigadores e investigadoras han estudiado la función mitocondrial en dos modelos de síndrome de Rett: fibroblastos primarios de las pacientes y cerebros de ratonas hembra deficientes en MeCP2. Estas últimas les han permitido estudiar las diferencias en la disfunción mitocondrial entre tres áreas cerebrales (córtex, hipocampo y cerebelo) y dos tiempos de desarrollo (3 meses para ratonas pre-sintomáticas y 7 meses para post-sintomáticas).
En el análisis de los fibroblastos de las pacientes observaron alteraciones en la forma y función mitocondriales. Asimsimo, estudiando la estructura de la red mitocondrial observaron que en Rett aparecía menos interconectada y con ramificaciones más cortas. Por otra parte, la función bioenergética mostraba una disminución en la producción de ATP mitocondrial en fibroblastos Rett, que estaba asociada a un aumento del estrés oxidativo. Estas alteraciones bioenergéticas también se detectaron en las ratonas modelo de síndrome de Rett, que eran especialmente llamativas en cerebelo, donde incluso se manifestaban en etapas pre-sintomáticas.
Tras haber caracterizado la disfunción mitocondrial en ambos modelos de la patología, el equipo investigador estudió el posible efecto modulador del agonista de PPARγ leriglitazona, desarrollado por Minoryx. Tras un tratamiento in vitro de 48 horas, los fibroblastos de las pacientes mostraron una recuperación parcial en las alteraciones bioenergéticas. Por su parte, las ratonas Rett que fueron tratadas con leriglitazona desde el destete, también mostraron una recuperación en la función bioenergética, de nuevo especialmente relevante en cerebelo. Esta mejora en la función bioenergética ocurría junto con un efecto anti-inflamatorio en córtex, basado en la corrección de glía reactiva y concentración de citoquinas. Por último, y más importante, observamos una mejora en el fenotipo de las ratonas tratadas respecto a las ratonas Rett sin tratar. Las ratonas tratadas mejoraron en parámetros como la condición general y la actividad exploratoria.
"El estudio confirma la disfunción mitocondrial en dos modelos diferentes de síndrome de Rett, resaltando la importancia de diferenciar entre áreas cerebrales y etapas de la enfermedad. La modulación de la función mitocondrial mediante leriglitazona es un potencial tratamiento para esta patología, junto con otras enfermedades de afectación mitocondrial. Este trabajo constituye la evidencia pre-clínica necesaria para comenzar un ensayo clínico en las pacientes con síndrome de Rett, que comenzará en los próximos meses" subraya Alfonso de Oyarzábal, coordinador del estudio.
Además del grupo CIBER del Hospital San Joan de Deu también han colaborado investigadoras de la Universitat de Barcelona y del CIBER en la Universidad Autónoma Madrid. El estudio está co-financiado por la Agencia Estatal de Investigación y las asociaciones de pacientes Mi Princesa Rett y Rettando al Síndrome de Rett.
Referencia del artículo:
Mitochondrial modulation with leriglitazone as a potential treatment for Rett syndrome
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37884937/
