Francesc Palau y Janet Hoenicka, investigadores de la U732 CIBERER en el Institut de Recerca Sant Joan de Déu (IRSJD), han liderado un estudio de la fisiopatología en la dinámica mitocondrial y los contactos mitocondria-lisosoma en células de pacientes con enfermedades neurogenéticas. El artículo se ha publicado en la revista Frontiers in Neuroscience.
Las mitocondrias son los orgánulos encargados de producir energía celular. Además, están involucrados en otras funciones como el estado metabólico de la célula, la muerte celular programada, la homeostasis del calcio y la generación y control de especies reactivas del oxígeno. Son estructuras muy dinámicas, que cambian de forma y distribución espacial según los requisitos metabólicos de las células en cada momento. A esta naturaleza cambiante se la conoce como dinámica mitocondrial, la cual permite la regulación de la arquitectura mitocondrial y el movimiento de las mitocondrias por el citoesqueleto.
Varios estudios indican que mutaciones en los genes relacionados con la dinámica mitocondrial causan diversas enfermedades neurogenéticas. Para entender mejor las consecuencias que pueden tener estas mutaciones, el equipo investigador ha comparado los fenotipos de los fibroblastos (células que se encuentran en el tejido conectivo) de dos grupos de pacientes. El primer grupo son pacientes portadores de variantes patogénicas en genes implicados en la dinámica mitocondrial como DRP1, GDAP1, OPA1 y MFN2. El segundo grupo corresponde a los pacientes portadores de mutaciones en genes que afectan al fenotipo mitocondrial indirectamente, como FXN, MED13 y CHKB.
Nuevos fenotipos celulares de enfermedades asociadas a la dinámica mitocondrial
El grupo investigador ha identificado alteraciones en la morfología de la red mitocondrial y de los lisosomas en estos pacientes. Además, ha descubierto una nueva pareja proteica entre los contactos mitocondria-lisosoma, formada por LAMP-1 y MFN2, que abre nuevos horizontes en el conocimiento de la fisiopatología de estas enfermedades.
“El estudio de la dinámica mitocondrial y el eje mitocondria-lisosoma en un grupo de pacientes con diferentes enfermedades neurogenéticas ha permitido descifrar fenotipos celulares que aportan nuevos conocimientos sobre la fisiopatología mitocondrial, así como nuevos biomarcadores y dianas farmacológicas de estas enfermedades”, comentan Jordi Pijuan y Lara Cantarero, primeros autores del artículo e investigadores de la U732 CIBERER.
Muchos de los genes que confieren estos fenotipos están relacionados con la estructura de la membrana mitocondrial o su composición lipídica. Concretamente, los genes GDAP1 y MFN2 están relacionados con un grupo de neuropatías genéticas conocidas como Charcot-Marie Tooth (CMT), que afectan aproximadamente a 1 de cada 2.500 personas. Los pacientes con CMT presentan afectación de los nervios periféricos implicados en la transmisión de señales motoras y sensitivas.
“Estos conocimientos pueden facilitar el tratamiento personalizado de los pacientes con enfermedades neurogenéticas o incluso, la selección de pacientes para ensayos clínicos con un perfil celular específico”, concluyen Francesc Palau y Andrés Nascimento, investigador de la U703 CIBERER y jefe de grupo de la Unidad de Patología Neuromuscular del Hospital Sant Joan de Déu.
Investigación traslacional, clave para avanzar en la clínica
Entender mejor la fisiopatología de las enfermedades neurogenéticas es cada vez más necesario para el entorno clínico, con el objetivo de identificar nuevos biomarcadores y dianas farmacológicas para diagnosticar y finalmente, tratar a los pacientes.
Por eso, la investigación translacional es clave ya que es una investigación científica básica orientada a la aplicación clínica. Éste es uno de los objetivos de la U732 CIBERER, liderada por Francesc Palau y Janet Hoenicka, que investiga enfermedades raras neurogenéticas que afectan al desarrollo y funcionamiento del sistema nervioso central y periférico. Estudian la genética y la genómica en pacientes y utilizan la biología experimental como herramienta de estudio de la fisiopatología y terapéutica en diferentes modelos celulares y animales.
"Los resultados de este estudio demuestran la importancia de la investigación traslacional con fibroblastos de pacientes con enfermedades neurogenéticas ya que son células que nos permiten conocer la fisiopatología y los procesos biológicos alterados con interés clínico", comenta la Dra. Hoenicka.
Artículo de referencia:
Pijuan Jordi, Cantarero Lara, Natera-de Benito Daniel, Altimir Arola, Altisent-Huguet Anna, Díaz-Osorio Yaiza, Carrera-García Laura, Expósito-Escudero Jessica, Ortez Carlos, Nascimento Andrés, Hoenicka Janet, Palau Francesc. Mitochondrial Dynamics and Mitochondria-Lysosome Contacts in Neurogenetic Diseases. Frontiers in Neuroscience. 2022 Jan 22; 16. DOI=10.3389/fnins.2022.784880.
