Mutaciones en el gen CAD causan una enfermedad metabólica muy grave en niños difícil de diagnosticar porque se necesita conocer cuáles de las más de 1000 variaciones identificadas en este gen son patogénicas. Los autores de un reciente estudio publicado en Genetics in Medicine han creado un test que determina las mutaciones que interrumpen la función del gen entre todas estas variaciones.
CAD, la proteína producida a partir de este gen, es compleja e irreemplazable para nuestro metabolismo. El trabajo identificó a 11 niños con la deficiencia de CAD que probablemente se beneficiarán de un tratamiento con uridina, un suplemento nutricional que ha mejorado sustancialmente la vida de otros niños con esta enfermedad rara.
Este estudio ha sido coordinado por el grupo que dirige Santiago Ramón-Maiques, Cientifico Titular del CSIC colaborador de la U739 CIBERER en el Instituto de Biomedicina de Valencia (CSIC), junto con investigadores del Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute en La Jolla (EE. UU.) dirigidos por Hudson Freeze.
“La administración de uridina tiene un efecto terapéutico espectacular”, apunta Hudson Freeze, quien concreta que “los niños afectados pasan de estar apenas conscientes en cama a interactuar con las personas y moverse". Los resultados reflejados en este trabajo identifican a niños que tienen mutaciones en ambas copias del gen CAD y que por tanto muy probablemente se beneficiarán del tratamiento con uridina. “Con este ensayo, podemos proporcionar esperanza a algunas familias, al tiempo que salvamos a otros de expectativas poco realistas, lo que es increíblemente importante ", explica el Dr. Freeze.
Cuando nacemos, recibimos dos copias de cada gen, una del padre y la otra de la madre. Si una de las dos copias del gen ha sufrido una variación que daña su función (una “mutación”), la otra copia, sin variación dañina (sin “mutación”), será generalmente suficiente para garantizar una función normal. Sin embargo, si ambas copias del gen contienen mutaciones, la función se interrumpe por completo y puede producirse una enfermedad.
La deficiencia de CAD ocurre cuando ambas copias del gen CAD contienen mutaciones y el cuerpo no puede producir uridina, una molécula esencial para nuestro metabolismo. Hasta ahora solo se han identificado 17 personas en el mundo con esta enfermedad (incluidos los 11 niños identificados en este estudio), descrita muy recientemente (2015), pero hay que esperar que el número de casos aumente a medida que la comunidad médica tome conciencia de esta nueva enfermedad.
Se conocen más de 1000 variaciones en el gen CAD, pero hasta ahora los científicos carecían de herramientas para saber si los cambios son variantes que no afectan a la función o mutaciones que interrumpen la producción de uridina. Esta información es necesaria para que los médicos determinen la mejor manera de cuidar a estos niños.
En el estudio, el grupo de Ramón-Maiques creó un ensayo celular que permite evaluar si una variación de CAD es causa de enfermedad (pérdida de función de CAD), sobre la base de la capacidad de las células para crecer sin uridina. En el reciente trabajo, se sometieron a prueba las variantes de secuencia encontradas en las dos copias del gen CAD en 25 niños con cuadros clínicos sospechosos de estar causados por déficit de CAD. En resumen, los síntomas detectados por el médico coincidían con la enfermedad y en el genoma de cada niño estaban presentes dos variantes del gen CAD. Con el ensayo celular que se describe en este trabajo, Ramón-Maiques y su grupo identificaron que 11 de los 25 pacientes estudiados tenían ambas copias del gen dañadas y es muy probable que se puedan beneficiar del tratamiento con uridina.
“Hemos desarrollado una prueba rápida y fiable sobre los efectos de muchas de las variaciones en el gen CAD sobre la función de la proteína producida a partir de este gen", explica el Dr. Ramón-Maiques. Y continúa: "Dicha información es muy importante para decidir si seguir buscando en otros genes mutaciones causales de los síntomas o si comenzar inmediatamente la terapia con uridina".
La deficiencia de CAD causa un trastorno congénito de la glicosilación (CDG), un término general para más de 140 trastornos causados por mutaciones que deterioran el proceso complejo por el cual las células construyen largas cadenas de azúcar que se unen a proteínas llamadas glicoproteínas. Algunos niños con deficiencia de CAD no sobreviven después de los dos años; otros experimentan retrasos en el desarrollo, convulsiones y otros síntomas graves. Estudios recientes con estos niños han demostrado que la administración a los mismos de uridina, sustancia disponible como suplemento nutricional, puede mejorar drásticamente sus síntomas. La administración de uridina previno las crisis convulsivas, mejoró el desarrollo cognitivo y motor y aumentó el estado de alerta de los niños afectados por déficits de CAD.
"CAD es realmente una máquina increíblemente complicada y hemos dedicado los últimos 10 años a entender cómo funciona", subraya Ramón-Maiques. "Este ensayo ¬–continúa– nos permitirá identificar las variantes dañinas y ayudar a los niños afectados a obtener el mejor tratamiento posible. Este trabajo demuestra cómo los estudios básicos, sin una finalidad principalmente curativa, pueden tener increíbles efectos en el tratamiento de pacientes afectados”.
Este trabajo ha sido financiado por el Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades, los Institutos Nacionales de Salud (NIH) norteamericanos y el Rocket Fund.
del Caño-Ochoa, F., Ng, B.G., Abedalthagafi, M. et al. Cell-based analysis of CAD variants identifies individuals likely to benefit from uridine therapy. Genet Med (2020). https://doi.org/10.1038/s41436-020-0833-2
(*) Explicación de la imagen: CAD, representada en el centro de la imagen, es una proteína compleja e irreemplazable para nuestro metabolismo. Algunas mutaciones en CAD deterioran su funcionamiento y causan una enfermedad muy grave en niños que puede ser tratada con un sencillo suplemento nutritivo. En este estudio los investigadores han desarrollado un test para identificar cambios patogénicos en CAD y así poder ayudar en el correcto diagnóstico y tratamiento de los niños afectados.
